First-in-class好听不好做！中国Bigpharma、Biotech如何突围？

PD-1、CD47……几乎每个热门靶点上都是“人满为患”，PD-1国内即将迎来六家公司同台竞争的局面，而CD47进入临床阶段的数量已经接近20款，且很多是头部玩家。

Me-too、Fast-Follow带动了中国创新药领域的崛起，但也因造成临床资源浪费、R&D投资回报率降低等问题被业界诟病。

2021年7月2日，国家药监局药审中心（CDE）发布一则《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》征求意见稿，提出“开展以临床价值为导向的抗肿瘤药物研发”。这一指导原则也被部分业内人士解读为：在Me-too和Fast-follow过于集中的当下，监管层希望药企聚焦创新，进行产业升级，做真正有高临床价值的产品研发。

但创新并不容易。从靶点发现到新药上市，这是一条成功率很低的路。据贸易协会BIO与QLS Advisors（量化生命科学咨询公司）基于Informa Pharma Intelligence数据库联合发布的《2011-2020年临床研发成功率及其贡献因素》报告显示，近10年所有开发项目从临床I期到获批上市的总体成功率仅为7.9%。而对未有新药上市的靶点进行开发到新药上市，也就是业内常说的“First-in -class”，能顺利完成的人更是少之又少。有业内人士直言：“First-in-class好听，不好做！”

面对这样的挑战，中国的药企正在进行哪些尝试和应对？Bigpharma、Biopharma和Biotech，不同体量的公司又有哪些不同的答案呢？有人在回答。

01 Bigpharma的创新之路

上市21年，市值一度超过5000亿元，作为“医药股一哥”的恒瑞是化学制剂龙头转型创新药最具代表性的案例。恒瑞的创新之路对于传统药企转型很有参考意义。而创新对于恒瑞而言，也一直是重要战略。恒瑞曾透露，“科技创新”和“国际化”是其两大战略。而恒瑞2021半年报也显示出其创新药的涨势，今年上半年创新药实现销售收入52.07亿元，同比增长43.80%，占整体销售收入39.15%。

在研发创新方面，恒瑞采取了“三步走”策略。

第一步，加大研发投入，完善研发技术平台。近几年，恒瑞每年研发投入占销售收入的比重都超过了17%。2019年，恒瑞研发投入达38.96亿元，2020年增加到了50亿元，而2021年上半年研发投入达25.81亿元，比上年同期增长38.48%。

第二步，加强人才建设。目前，恒瑞研发团队已达4500多人，其中海外研发团队136人，包括美国团队95人，欧洲团队31人。恒瑞还在美国、日本、欧洲和中国多地建有研发中心。

第三步，健全创新体系，完善创新平台。目前，恒瑞已拥有具有蛋白水解靶向嵌合物（PROTAC）、分子胶、抗体药物偶联物（ADC）、双/多特异性抗体、基因治疗、mRNA、生物信息学、转化医学等多个技术平台。

在产品管线布局方面，恒瑞已拥有超过40款在研产品，涉及肿瘤、免疫、代谢等领域。其中，靶向TIM-3的SHR1702、抗体偶联TLR7激动剂SHR2150等管线均有First-in-class潜力，目前还未有相关靶点抗体产品获批上市。

对于First-in-class管线的建设，恒瑞有着自己独特的想法。在当很多公司疯狂涌入CLDN18.2这个赛道时，恒瑞选择了冷静，并主动放弃了关于CLDN18.2开发的管线。或许对恒瑞而言，有所为，有所不为才是寻找创新的方式。

而恒瑞对First-in-class的布局也是立足于全球市场的。“中国的市场是固有的市场，肯定可以拿到，海外市场能拿到的才是创新价值实现的最大化。因此，中国企业要做First-in-class，就需要同时考虑海内外政策。首先要保证的问题是分析西方与中国的共性与差异。在临床上有差异化的产品在海外依旧有优势。”张连山在2021中国医药创新100峰会上说道。

此外，张连山还表示，在开发过程中一定要了解自己的First-in-class产品，研发过程中要严格遵守国际标准化流程，减少盲目性。除了自研产品外，恒瑞也正在通过引进外部具有First-in-class潜力产品的方式来增强管线创新性。近日，恒瑞便花13亿元获得了万春布林具有First-in-class潜力产品普那布林大中华地区独家商业化权益，快速布局未来First-in-class产品市场。

02 进军Biopharma的创新之路

8月25日，百济神州在全球研发日投资者电话会上，公布了其最新的早期研发管线布局与开发进展。据百济神州透露，其目前在临床前项目超过50个，其中约有一半具备Fist-in-class潜力，10多个项目将在未来24个月内进入临床阶段。

今年5月，百济神州的HPK1抑制剂BGB-15025胶囊临床申请正式获得NMPA受理，用于治疗实体瘤。至此，百济神州“真正意义上第一款自主研发具有First-in-Class潜力的候选药物”进入临床阶段。

从完成首个国产新药出海，到快速推进First-in-class产品进临床，百济在每一个重要节点都交付了不错的成绩。除了HPK1抑制剂外，百济神州布局的OX40单抗BGB-A445和TIM3单抗BGB-A425也具备First-in-Class潜力。

目前，百济神州临床前团队规模已超过650人，预计在今年底将达到800人。除了扩大研发团队，百济神州在前沿技术方面也增大了布局，已拥有高通量筛选、虚拟筛选、化学激活的降解技术CDAC、功能基因组技术、ADC等技术平台，为First-in-Class 药物的研发提供“工具箱”。

百济神州在研发上的建设成果主要源自其在研发上出了名的“舍得”。从2019年的9.2亿美元（约59.7亿元）到2020年84.52亿元，百济在研发投入上多次力压一众药企，排名第一。今年上半年研发投入已达6.77美元（约43.7亿元）。从逐年增长的研发投入费用也可以看出百济对真正创新药的决心和对自身产品的信心。

与百济一样加速布局First-in-class的，还有信达。在2020年研发日活动上信达创始人、董事长兼CEO俞德超曾表示，信达未来5-10年的两项核心战略目标是实现First-in-class创新产品的全球上市和实现信达生物的业务全球化。目前，信达已有23条产品管线，其中不乏具有First-in-class潜力的在研产品。

03 “小而美” Biotech的创新之路

对比跨国药企的创新路径可以看到，众多国际大公司的创新“增长引擎”来自于小但技术拔尖的公司。

伊布替尼作为首个布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，自上市后迅速成为白血病领域增长最快的产品，成功跻身全球畅销药TOP5之列，也为艾伯维提供了业务增长“新引擎”。而这款产品由生物技术公司Pharmacyclics与强生联合开发。2015年3月，艾伯维斥资210亿美元重金收购Pharmacyclics，获得了伊布替尼的美国市场开发权利。8月23日，辉瑞/BioNTech的mRNA新冠疫苗COMIRNATY®正式获FDA批准，全球首个获FDA完全批准且有完整三期数据的mRNA新冠疫苗也由此诞生。

相似的路径正在国内上演。

8月26日，万春布林以13亿元的价格将抗肿瘤药物普那布林的大中华地区独家商业化权益许可给了恒瑞医药。普那布林是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF-H1）激活剂，也是一款极具First-in-class潜力的药物，用于预防化疗对非髓性恶性肿瘤诱导的中性粒细胞减少症（CIN）。

和其他具有First-in-class潜力的药物一样，普那布林的研发也并非一帆风顺。

万春医药（万春布林母公司）联合创始人、董事长兼CEO黄岚在2007年发现一家企业从1999年开始便在做一款叫做普那布林的药物，但距离上市还遥遥无期。由于普那布林是从海洋微生物中提取的成分，药物的机理并不是很清晰，所以只能看到它在临床上有一定效果，前景却未可知。2013年，万春医药买下了普那布林全球研发及商业化权益。

通过对临床试验人群亚种深入研究分析，万春医药找到了全新免疫靶点——GEF-H1，使普那布林一跃成为了一款具有first-in-class潜力的药物。而在对普那布林进行肺癌Ⅱ期临床试验中，万春医药发现该药物对于预防由化疗引起的白细胞降低症有显著的效果，因而转向先对中性粒细胞减少症进行研究。

CIN现有的标准疗法为G-CSF（粒细胞集落刺激因子）类药物，但其起效较慢，骨痛副作用较多，仍有巨大的未被 满足需求。而普那布林可通过逆转由化疗药物诱导的骨髓中嗜中性粒细胞的阻断形成，维持中性粒细胞水平在正常范围内，达到早期保护骨髓中白细胞的作用，以一个不同于G-CSF的作用机制来减少早期CIN的发生。2020年9月, 普那布林先后获得中、美药监机构在预防CIN领域的“突破性治疗品种”双认定。2021年，普那布林的CIN适应证NDA申请先后获得美、中受理，并被授予“优先审评”资格。目前，普那布林在非小细胞肺癌二三线患者（EGFR野生型）的全球III期临床研究达到了主要终点，万春布林计划于2022年上半年提交该适应证的NDA申请。

除了万春布林通过自身技术让前途未卜的药物拥有Fist-in-class潜力外，索元生物也正在利用自身先进的技术解决跨国药企无奈放弃的Fist-in-class潜力药物瓶颈问题。

2014年，索元生物从礼来引进具有First-in-class潜力的DB102(Enzastaurin)。这是一款强效选择性PKCβ抑制剂，用于肿瘤治疗，目前全球还没有针对该靶点的新药上市。礼来因DB102在两个适应证III 期临床试验中未达到预期疗效而选择放弃。索元生物在对临床结果进行分析后发现，该药物在部分病人群体中有治疗效果，因此从礼来收购了DB102项目，拥有该药全球研发、 生产和销售的全部权益。

索元生物利用生物标志物发现平台对礼来III期临床试验样本进行了大规模的全基因组扫描，通过分析和大数据计算后，发现并确定了一种全新的药物基因组生物标志物DGM1(Denovo Genomic Marker 1)。初步试验数据显示，DGM1阳性的病人接受DB102和目前国际一线疗法用药的联合用药后，其生存期比仅服用目前国际一线疗法用药的对照组病人有显著改进，且DB102对弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)高危病人的一线疗法治疗效果显著，能更好地弥补市场空缺。

在DLBCL的一线疗法中，美罗华近几年一直在全球药物销售额TOP20之列。2020年美罗华全球销量达45.2亿美元（约292.7亿元），而与美罗华的联合用药及人群互补的药物预计也将有不小的市场份额。DB102已获得FDA和欧盟委员会(CEC)授予的用于DLBCL的孤儿药资格认定，目前正在开展国际多中心III期临床试验，预计2022年年中揭盲。

除了DLBCL领域外，DB102在脑胶质瘤 (GBM)领域的表现也不可忽视。GBM目前一线疗法为手术及术后联合放射治疗及替莫唑胺，患者生存率仅为15个月，最近十年并未出现更好的药物方案，仍存在长期未满足的临床需求。DB102除了获得FDA和欧盟委员会授予的用于GBM的孤儿药资格认定外，还在2020年7月获得了FDA授予的快速审评通道资格。快速审评通道资格的授予，不仅体现出FDA对赋予该药“新生命”的精准医疗的认可和支持，更体现出市场对此疗法的迫切需要。目前，DB102针对GBM的一线疗法国际多中心III期临床试验已完成首个病人给药，预计2025年揭盲。

研发First-in-class药物是艰难的，所以大多数药企的管线中没有布局有First-in-class潜力的药物，或是仅有一条。而索元生物今年7月提交的招股书显示，该公司目前已拥有5个具有First-in-class潜力的研发管线，两个1 类新药的研发管线。

从涉及的疾病领域来看，索元并不局限于在肿瘤领域的First-in-class药物突破，还将目光放在了中枢神经系统疾病领域。

相比肿瘤领域的火热，中枢神经系统疾病领域还是一个关注者少而未被满足的需求巨大的领域。以阿尔茨海默症（AD）为例，数据显示，2020年全球大约有2500万—3500万存量阿尔茨海默症患者，治疗市场规模在45亿美元左右，最近5年的复合年增长率为 1.91%。而获批上市的药物寥寥且备受争议，众多患者的治疗需求未被满足。很多药企在进入阿尔茨海默症折戟后选择了放弃，只有少数者还在坚持，索元是其中之一。目前，索元针对阿尔茨海默症靶向α-2C肾上腺素受体(AR)抑制剂DB105正在探索中。

除了阿尔茨海默症外，索元同样在探索抑郁症(TRD)、精神分裂症(SCZ)等疾病。索元的DB104是一款用于治疗难治性抑郁症(TRD)的口服5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺三重再摄取抑制剂，目前已发现生物标志物DGM4，预计于2021年下半年申请国际多中心IIb期临床试验，有望成为首款中枢神经类伴随诊断的药物。

此外，索元生物还拥有DB102、DB103、DB104、DB105、DB106五个创新药的全球权益和DB107、DB108两个创新药除中国(包括香港、澳门及台湾)以外的全球权益。

索元生物“变废为宝”的创新模式也引来了业界探讨。“礼来这样资源丰富的跨国企业都放弃的药，一个小规模的创新药企真的可以做出来吗？”跨国药企的折戟和资源的悬殊是这种模式下绕不开的两个现实问题。

熟悉索元模式的资深业内人士解答道：“通过生物标志物发现平台对这款药进行开发，需要依赖药学、生物信息学、基因组学等各方面专家的紧密合作，是一项复杂的系统性工程，需要极强的专业知识和技术诀窍。在跨国药企中，不同技术方向的部门可能不在同一地点，将高强度的协同作战运用在前途未知、市场规模较小的药的开发似乎性价比不高。而索元这种小而集中的团队却恰好有这样的优势。”

源头创新是一件需要高精尖人才、先进技术、丰富的资本和充足时间的事。业内一位专注源头创新的科学家在接受E药经理人专访时曾表示：同质化的根源很大原因在于国内仅有1%的投资机构真正有能力并愿意去投真正的源头创新。资本与时间很大程度上掌握在投资机构手中，那投资机构是否有充足的耐心和魄力真正陪伴源头创新公司成长？

在一位投资人看来，此前很少有投资机构投出真正源头创新公司的原因有两个：一个是，在前沿技术实力不足，Me-too、Fast-follow盛行的背景下，愿意做源头创新的公司很少，投资机构想投也没有好项目可以投；另一个是，投资人对于前沿技术的理解和判断不足，更愿意选择有对标或者有成功经验的项目。随着越来越多的生物技术公司选择挑战源头创新，投资人团队专业知识越来越丰富，这些不足也将得到很好的改善。“我们现在做投资时会更加关注技术，想尽可能的去接近‘源头’。”这位投资说道。

而另一位投资人则表示耐下心来陪源头创新项目一起成长将不是投资机构愿不愿意意的事，而是不得不做的事。

这位投资人分析道：“靶点明确、国外有对标的公司、产品已经到临床II期或III期，拥有这样属性产品的公司无疑是投资机构最喜欢的一类项目。然而这样的项目十分抢手，估值不断上涨，后期想进入很难，花的代价也很大。但这样的公司未来产品能否支撑得起高估值很难说，也同样有风险，甚至出现了一二级市场倒挂的现象。在这种情况下，部分风险投资机构会选择更早期、更创新的项目，至少价格与风险都能承受。从去年开始，我们也看到一些在做First-in-class的初创项目受到了知名投资机构的青睐，尝试这类项目的投资机构也越来越多。”

中国的源头创新，不仅需要技术的迭代、科学家的坚持、资本的补益，还需要生态体系的不断完善。美国Biotech几十年来能够走在全球的生物医药领域前列，离不开资本市场的支持。而纳斯达克让产品具有First-in-class潜力但还处于临床I期、II期的Biotech公司上市，便顺利地将资金引入了生物医药领域。中国科创板的推出也同样是为了鼓励和支持真正的创新，帮助更多做创新的公司更好地发展。CDE发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》征求意见稿，也会为真正做源头创新的生物医药公司提供更好的成长环境。可以预见的是，随着政策体系的日臻完善和创新者、投资者的努力，中国市场也将会迎来更多做First-in-class的全球创新公司。