全球20多项临床研究开展 靶向Nectin-4的抗癌药有哪些开发方向？

文|医药观澜

一个全新的药物靶点正在进入人们的视野，被更多业内人士所熟知，它就是膜蛋白类黏附分子Nectin-4。这缘于近期有多款靶向Nectin-4的在研药物迎来了重要进展。2021年8月，由迈威生物研发的一款靶向Nectin-4的抗体偶联药物（ADC）新药于近日在中国递交临床试验申请。2020年年底，由安斯泰来（Astellas）申报的靶向Nectin-4的ADC药物enfortumab vedotin临床申请在中国获批。

在新技术、新发现蓬勃发展的当下，新靶点及其应用潜力总是备受关注。那么，Nectin-4是什么？它与癌症有着怎样的关联？国际上靶向Nectin-4的药物研发现状又是怎样的呢？

Nectin-4与癌症的发生

Nectin-4的全称是Nectin cell adhesion molecule 4，它属于Ig超家族蛋白的Nectin家族。它是一种I型膜蛋白，在多种肿瘤细胞中过表达，包括尿路上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、肝细胞癌和膀胱癌等。

研究发现，Nectin-4通过激活PI3K/Akt途径，促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等，被认为在癌症的的发生和转移中发挥重要作用。正是基于这些研究背景，针对这一靶点的药物研究也应运而生。

截至目前，在全球领域内，靶向Nectin-4的药物研发已经有成功案例，也就是全球首款获得美国FDA批准的靶向Nectin-4的抗体偶联药物enfortumab vedotin，用于治疗尿路上皮癌患者。

查询ClinicalTrails网站可知，目前全球有20多项与Nectin-4靶点药物相关的临床研究项目。尽管相比其他热门靶点，这一方向还略显寂寥，但从不断新增的研究来看，Nectin-4靶点的开发潜力正在逐步凸显出来。

首款靶向Nectin-4的ADC新药诞生

Enfortumab vedotin是由安斯泰来和Seagen公司（曾用名Seattle Genetics）联合开发的一款“first-in-class”新药，它是将抗Nectin-4抗体与微管破坏剂MMAE通过二肽连接子连接起来而生成的抗体偶联药物。其抗癌作用机制在于，当它与肿瘤细胞表面的Nectin-4 结合后，经肿瘤细胞的内吞作用进入细胞内，二肽连接子被细胞内的蛋白水解酶裂解后，就可以释放毒素MMAE，从而实现定向杀死肿瘤。

已经开展的临床前和临床研究证实了enfortumab vedotin在肿瘤中的治疗效果。在2019年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，它曾凭借其在晚期膀胱癌的治疗结果“惊艳”全场：在125名患者中，它带来了44%的客观缓解率（ORR），其中完全缓解率（CR）为12%。尤其是，在先前至少接受过3种疗法的患者中，其ORR为41%；在PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂无效的患者中，ORR同样为41%；甚至在发生肝脏转移的患者中，ORR也能达到38%。

基于这些积极成果，FDA于2019年12月批准enfortumab vedotin上市，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这些患者曾经接受过铂基化疗和PD-1/PD-L1抑制剂的治疗。这一批准比预定的PDUFA日提前了近4个月。在此之前，它还曾获得FDA授予的突破性疗法认定和优先审评资格。

至2020年9月，enfortumab vedotin在治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的3期临床试验中，达到总生存期的主要终点。它将患者死亡风险降低了30%，还显著改善了患者的无进展生存期，将疾病进展或死亡风险降低39%。作为一种癌症治疗新模式的代表，这款疗法为那些接受化疗和免疫疗法之后疾病进展的晚期尿路上皮癌患者，带来了全新的治疗选择。

在中国，安斯泰来申报的注射用enfortumab vedotin的临床试验申请于2020年12月获得了中国国家药监局药品审评中心（CDE）的两项默示许可，拟开发用于局部晚期或转移性尿路上皮癌。

而在几日前，由一家中国公司研发的另一款Nectin-4靶向ADC药物也迈入人们视野。由迈威生物研发的9MW2821的临床试验申请（IND）获得CDE受理。公开资料显示，9MW2821在多种动物肿瘤模型中，均显示良好的抑制肿瘤效果，且它在食蟹猴、小鼠体内的安全性数据显示了更好的治疗窗口。

靶向Nectin-4，还有哪些新药物类型在开发？

随着全球首款Nectin-4靶向ADC药物的获批，这一靶点也被更多药物研究者所认可。除了ADC药物，还有一些新型的靶向Nectin-4的药物类型出现，包括Bicycle Toxin Conjugate（BTC）、双特异性双环肽、CAR-T细胞治疗产品，以及相关联合疗法等。

其中，较受关注的是由Bicycle Therapeutics公司正在开发的在研产品BT8009，它是一款靶向Nectin-4的BTC药物，目前处在1/2期临床试验中，该试验在Nectin-4表达相关的晚期实体瘤患者中进行。

图片来源：Bicycle Therapeutics公司官网

作为一家生物科技新锐，Bicycle Therapeutics正在开发一类新的药物类型——双环肽（bicyclic peptides），又称Bicycles。据悉，这类药物的分子量比典型的抗体偶联药物小50-100倍，有望完全穿透肿瘤，在肿瘤抗原靶向方面更具优势。而且，BT8009已在临床前研究中展现了更优秀的抗肿瘤活性。

Bicycle Therapeutics公司首席执行官Kevin Lee博士曾在新闻稿中表示，BT8009是一类新的肿瘤靶向药物之一，它代表了下一代实体瘤的治疗方法。

此外，该公司还拥有另一款靶向Nectin-4和CD137（又称4-1BB）的双特异性双环肽在研项目。

图片来源：Bicycle Therapeutics公司官网

除了单药疗法，Nectin-4靶向疗法还有望在联合治疗方面发挥潜力。以安斯泰来的enfortumab vedotin为例，根据ClinicalTrails信息查询可知，目前该药物也在探索与不同的PD-1/PD-L1免疫疗法的联用方案，一方面通过小分子毒素定向杀伤Nectin-4高表达的肿瘤细胞，另一方面通过激活T细胞来消灭肿瘤细胞。

在这些联合治疗方案研究中，不仅有小分子药物如卡博替尼(cabozantinib)、sitravatinib，还涉及抗PD-1抗体帕博利珠单抗（pembrolizumab）、抗PD-L1抗体度伐利尤单抗（durvalumab）、CTLA-4抑制剂tremelimumab、ADC药物戈沙妥组单抗（sacituzumab govitecan）等，适应症主要涉及膀胱癌、尿路上皮癌以及其他实体瘤。

值得一提的是，enfortumab vedotin与PD-1抑制剂帕博利珠单抗构成的组合疗法，曾获得FDA授予的突破性疗法认定，作为一线疗法治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌初治患者。

再以BTC药物BT8009为例，除了单药治疗，Bicycle Therapeutics还计划在临床试验中对BT8009联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）的疗效和安全性进行评估。

总之，Nectin-4已经是一种经过充分验证的肿瘤抗原，尤其首款靶向Nectin-4的ADC药物的诞生，证明了它是肿瘤药物开发的有效靶点，也为该靶点ADC 药物和其他新药物类别的开发鉴定了基础。

尽管目前已报道的靶向Nectin-4的研发管线数量还不多。但随着相关研究的进一步推进，预期未来将有更多以Nectin-4 为靶点的抗体药物、ADC 药物以及其他新型药物进入到临床研究中，并在更多癌症治疗领域绽放光芒。