同赛道JAK抑制剂屡遭安全性问题 辉瑞、艾伯维、礼来…谁能率先破局？

近期对于全世界AD患者而言无疑是令人振奋的，这个困扰着全世界数以亿计患者的慢性疾病在近期捷报频传。

看到这里不禁会发出疑问，阿尔兹海默病治疗居然又有进展了？但本文的主角并不是阿尔兹海默病，而是另外一个可怕程度并不逊色的疾病——特应性皮炎（Atopic Dermatitis）。仅就患者人数而言，特应性皮炎就已经符合全球范围内流行的特点了，据不完全统计仅仅在美国就有1800万成年人及960万儿童患者。整体来看，特应性皮炎的患者在成年人中有5-10%，儿童中更达到10-15%，再乘以全球人口基数得到的数字绝对是恐怖的。

面对如此大的患者基数，对于AD治疗市场而言自然也是一片广袤天空，目前特应性皮炎全球市场销售额已经突破百亿美元大关，著名分析机构Global Data也预测特应性皮炎市场将以11.1%的年复合增长率在2027年突破170亿美元，而在这百亿美元市场目前大部分份额被赛诺菲/再生元共同开发的Dupixent（Dupilumab）牢牢占据着。

而就在上周，Dupixent再下一城。赛诺菲/再生元宣布其在治疗6个月至5岁婴幼儿中重度特应性皮炎的关键III期研究获得积极结果，Dupixent也是首个在这一年龄段人群中显示阳性结果的生物制剂，一旦获批其在AD全年龄段治疗的霸主地位无疑将得到进一步巩固。

尽管Dupixent在AD市场上一骑绝尘，但这并不代表着其它赛道选手愿意将这一片蓝海市场拱手相让，在众多追逐者中，JAK抑制剂无非是对Dupixent威胁最大的。不知道是命中注定还是有意为之，在赛诺菲/再生元放出消息的同一天辉瑞也宣布了其在研 JAK1 抑制剂Abrocitinib头对头Dupixent用于中至重度特应性皮炎的 3 期临床 JADE DARE (B7451050) 研究已达到其主要和关键次要疗效终点。结果显示，相较Dupixent，Abrocitinib具有统计学优效性，且安全性与先前研究一致。

顺利完成头对头研究，JAK抑制剂无疑已经向Dupixent发起了强力冲击，除了辉瑞之外，还有艾伯维、礼来、安进等老对手在背后虎视眈眈，JAK抑制剂能完成逆袭吗？Dupixent能越战越勇吗？AD市场又会迎来哪些全新搅局者？

这些问题的答案就目前看来稍有端倪却难以立下定论，抛开市场以及资本而言，这个局面一定是患者所希望看到的。

Dupixent仍处高速增长期

赛诺菲/再生元将如何守位？

AD的发病机制通常涉及多种因素，但至今尚未得到明确。但其主要还是基于两种主要假说：“由内向外”（inside-out）以及“由外向内”（outside-in）理论，顾名思义，inside-out理论指的是过敏会触发并导致皮肤屏障减弱，进一步引入和呈现变应原，也就是说炎症是皮肤屏障受损的罪魁祸首，其导致过敏原和微生物渗透增加，从而引起皮肤反应。而outside-in理论指的是皮肤屏障受损先于AD，这是免疫失调发生所必需的。例如，正常皮肤屏障功能所需的丝聚蛋白（FLG）的下调可使皮肤更易发生免疫失调，进而导致AD发生。

此前的AD治疗方式通常是采取皮肤保湿润肤剂、外用类固醇或神经钙调蛋白抑制剂和环孢菌素为主的抗炎药物，以及减轻瘙痒的抗组胺药物“三管齐下”，然而这些药物在有效性上只能说是差强人意，患者实际的医疗需求也并没有得到充分满足。

彼时，伴随着免疫治疗以及抗体药物的历史车轮不断向前，一款单克隆抗体药物 Dupixent应运而生，成为了首款获批用于特应性皮炎治疗的生物制剂，其通过抑制白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）通路的信号传导来起到治疗作用，而这两种因子正是参与炎症的两种重要免疫介质。

让特应性皮炎的治疗进入了全新的时代的Dupixent的临床数据自然不用过多赘述，在当时Dupixent单药治疗给出了两项3期临床试验数据，接受 Dupilumab 单药每两周一次治疗的患者，达到主要终点的患者比例在两项临床试验中是 36-38%，明显高于安慰剂组 8-10% 的水平，此外达到次要终点的患者比例也超过了50%，远超安慰剂组数据。

图为Dupixent临床试验数据，来自参考文献【2】

凭借着历史性的临床数据，Dupixent迅速于2017年3月获得FDA批准，用于治疗中重度AD患者，理所当然的成为了首款用于治疗中重度成人AD患者的单抗药物，优异的临床数据再加上赛诺菲/再生元作为跨国药企的强大商业化能力，Dupixent在出道的第一年就席卷了超2亿美元的巨额收入，并在第三年正式步入重磅炸弹类药物门槛。

后来Dupixent的发展自然也是是顺风顺水，作为一款重磅炸弹类药物，赛诺菲/再生元自然对Dupixent做出了精心布局，首先就是扩大AD患者使用年龄段，于是在随后几年Dupixent又分别获批用于治疗12-17以及6-11岁青少年以及儿童患者，此次又获批了婴幼儿AD患者，从而完成了对全年龄段患者的覆盖。

此外，和其它重磅炸弹类药物开发策略一样，赛诺菲/再生元也已经完成了对Dupixent其他疾病领域的开拓，比如中重度哮喘以及慢性鼻窦炎患者，但这些适应症都是以辅助治疗的方式获批，目前的增量前景较为一般。

此外，Dupixent目前还有多项临床试验正在进行中，在7月刚刚进行的投资者电话会议中，赛诺菲表示凭借Dupixent治疗中重度慢性自发性荨麻疹的最新后期结果，赛诺菲目前现在在多种不同疾病中拥有积极的关键Dupixent临床数据，其也乐观地表示Dupixent的销售峰值会突破100亿欧元。

Dupixent临床开发情况，来自赛诺菲官网

尽管Dupixent看上去仍旧一时风头无两，但背后其实尚存隐患， 首先Dupixent存在定价过高的问题，其在美国超过3200美元的定价已经多次被患者医生以及媒体批评。此外赛诺菲/再生元早在2017年就和安进因为Dupixent的专利问题对簿公堂，在当时也闹得沸沸扬扬，尽管安进在这场专利斗争中败下阵来，但双方因此结下梁子，安进也在今年以12.5亿美元巨资引入一款潜在“first-in-class”全人源化抗OX40单克隆抗体，在未来也可能成长为Dupixent的劲敌。此外，Dupixent的专利也将在未来几年相继到期，届时生物类似药的进场必将对其造成严重影响。

安全性问题仍是最大桎梏

JAK抑制剂未来阻力重重

上文中已经提到，辉瑞的Abrocitinib的头对头临床研究已经显示了优越性，就数据而言JAK抑制剂已经对Dupixent造成了很大威胁，但无论是分析机构还是业内人士，大多数人对Abrocitinib以及其他的JAK抑制剂都采取了更为保守的态度。造成这些专家们保守态度的原因只有一个，那就是JAK抑制剂至今还尚未解决的安全性问题。

图为JAK抑制剂作用机制，来自参考文献【3】

尽管辉瑞的炎症和免疫学部门负责人Michael Corbo乐观地表示Abrocitinib可能帮助中/重度特应性皮炎患者显著减轻瘙痒，并实现接近完全皮肤清除，但这个观点显然没有很多人买账。

作为JAK抑制剂的初代玩家，辉瑞成功开发出了首款获批的JAK抑制剂托法替尼，然而因为不良反应众多，其安全性问题一直被诟病，终于在今年1月托法替尼的上市后安全性研究ORAL Surveillance未达到主要终点又重新引发了新一轮公众以及FDA对JAK抑制剂的安全性质疑。

这一结果迅速引发了蝴蝶效应，FDA相继宣布延期审查了礼来/Incyte的Baricitinib、艾伯维的Rinvoq以及辉瑞的Abrocitinib，尽管这些药物均在AD临床研究中有不错的有效性数据，但结果却是无一幸免均被延期审查。换句话而言，FDA已经释放出严格信号，不解决安全性问题，无论临床有效性数据有多出色，JAK抑制剂还是过不了审查关。

不过令人诧异的是，和FDA采取的强硬态度不同，欧盟委员会在近期直接批准了Rinvoq用于治疗特应性皮炎成人患者，Rinvoq也成为了首款获批用于治疗AD的JAK抑制剂，从之前Rinvoq的AD临床研究中不难看出，Rinvoq在此前的AD中开展的三项临床研究中就已经批露过严重感染的安全隐忧问题，本身在被批用于治疗类风湿性关节炎时被打上了严重感染、恶性肿瘤和血栓事件的黑框警告。而这些因素都没有影响其在欧洲获批，也有些令人费解。

不管怎么说，对于JAK抑制剂而言其目前已经可以进入欧洲市场，在一定程度上已经小有成果，但在没有获得FDA批准治疗AD之前，目前对于Dupixent的威胁还是稍为欠缺。不过JAK抑制剂也并不是毫无机会可言，上文中已经提到Dupixent价格昂贵且为注射给药，在依从性上还是有局限性，而无论是Rinvoq还是Abrocitinib均为口服给药，若能成功通过FDA的审查，相信辉瑞以及艾伯维们将从商业化策略上向Dupixent发起猛烈冲击。

此外，JAK局部用乳膏剂由于外用，所以在安全性问题上可能出现的问题较少，Delgocitnib乳膏剂也在去年获得日本PMDA批准，用于治疗成人轻中度AD，目前也有以Incyte为代表的众多公司在对此进行布局，如何对安全性问题进行破局，就将成为药企们全力解决的问题，而在第三季度这些JAK抑制剂也将再度迎来审判期，是顺利通过审查、再度被延期还是直接判处死刑，也请拭目以待。

小结

其实除了Dupixent以及JAK抑制剂，目前还有众多药企也正摩拳擦掌准备进入AD治疗市场，其中在上个月礼来宣布其靶向IL-13的Lebrikizumab在Ⅲ期临床达到了主要终点，安全性数据也较为良好，此外其给药方式为两周一次或四周一次，从这一点上来看优于Dupixent。此外欧洲新贵LEO Pharma的实力也是不容小觑，从该公司管线也可以看出LEO Pharma专注于开发不同类型的AD治疗药物，在今年其也迎来了首款获得欧盟委员会批准的IL-13单抗Tralokinumab，有分析认为该药前景将会比辉瑞的Abrocitinib更为乐观一些。目前Tralokinumab的BLA正处于正式审查阶段，若获得批准，该药物将成为第一个挑战Dupixent的生物制剂。

LEO Pharma公司研发管线

特应性皮炎有一个很显著的临床表现，就是强烈持续的瘙痒，无数患者因为瘙痒难忍到无法入眠，外加各种伴随症状的折磨，严重影响到正常生活。对于各大药企而言，他们需要做的不仅仅是成功开发出治疗特应性皮炎止住患者瘙痒的药物，也要满足面对百亿美元市场蛋糕内心泛起的阵阵瘙痒。尽管目前特应性皮炎发病机制尚不明确，但从PubMed上也可以看到关于研究特应性皮炎的文献量也在逐年递增，相信在未来不管是百家争鸣还是再度涌现出重新定义治疗标准的药物，最终受益的，都将是数以亿计的患者。