盘点：100年来人类抗击糖尿病征程中的24个重要里程碑

来源：医药观澜

11月14日是联合国糖尿病日。值得一提的是，今年恰逢胰岛素发现100周年。在过去的100年里，科学家们对不同类型糖尿病的病理发生有了更为深入的理解，这也带来了患者护理方面的长足进步。2021年6月，《自然》网站上介绍了一百年来，糖尿病研究历史上的24个重要里程碑。本文将对这些重要里程碑做简要介绍，以向在糖尿病的治疗路上做出贡献的医生、科学家、患者、生物医药公司等各行各业人士致敬！

1、1922年：胰岛素的最初发现和首次使用

1920年代初期，科学家们鉴定并纯化了一种胰腺提取物——胰岛素。1922年，14岁的1型糖尿病患者Leonard Thompson接受了胰岛素注射并且获得症状改善。研究人员在1922年发表的论文中指出，这些结果无疑表明胰腺提取物对于某些1型糖尿病患者来说具有治疗价值。随后，胰岛素被成功用于调节1型糖尿病患者的血糖水平，彻底改变了这些患者的治疗方式。1923年，FrederickBanting医生与生理学家John Macleod因为对胰岛素的研究获得诺贝尔生理学或医学奖。

2、1965年：糖尿病的胰岛病理学研究

胰岛素的发现给糖尿病患者的治疗带来了革命性的变化，但是糖尿病的病理生理学机制在随后几十年里却仍然未能得到澄清。1965年，一项重要的组织学研究发现，在早发型糖尿病（后来称为1型糖尿病）患者中，分泌胰岛素的β细胞大幅度减少，而且大部分急性疾病患者的胰岛周围和胰岛内出现炎性浸润，这意味着β细胞正在受到“外来因素”的攻击。这一组织学特征与晚发型糖尿病（2型糖尿病）的组织学特征明显不同。这些对早发型糖尿病患者的研究帮助揭示了糖尿病患者胰岛中发生的病理过程，最终导致改善患者预后的新疗法的诞生。

3、1974年：揭示HLA基因与1型糖尿病遗传有关

1974年，发表在《柳叶刀》的文章证明，白细胞上存在的HLA蛋白类型与1型糖尿病以及患者体内抗胰腺自身抗体的发生有关，从而确定了HLA基因与1型糖尿病的遗传有关。

4、1978年：发现1型糖尿病动物模型

BB大鼠和非肥胖糖尿病（NOD）小鼠是两种1型糖尿病动物模型，它们会自发地患上1型糖尿病。这些动物模型使研究1型糖尿病发病和进展的潜在机制，以及治疗干预措施的发展成为可能。

5、1978年：糖尿病并发症的开创性研究

20世纪中叶，人们已经认识到糖尿病与包括神经病、视网膜病和肾病等一系列退行性疾病之间的联系。然而，这些并发症与血糖控制之间的精确关联还没有得到足够的重视。1977年，比利时医生Jean Pirart发布了长达30年的开创性纵向研究结果。该研究对4398名糖尿病患者的血糖控制和并发症状况进行了分析（这项研究首先在1977年以法文发布，在1978年翻译成英文）。在该研究的头25年里，总计对这些患者进行了接近2.1万次检查。这项研究结果反映了血糖控制状态与并发症之间的关联，并且展现了通过控制血糖，有望降低并发症风险的前景。

6、1979年：人工合成人类胰岛素的诞生

胰岛素的发现使用猪或牛胰岛素控制血糖得到广泛应用，挽救了很多患者的生命。然而，从动物胰岛中提取的胰岛素有多种局限，它们控制血糖的效果参差不齐，而且可能造成过敏反应，这主要是由于患者的免疫系统产生了针对胰岛素的抗体。1979年，基因泰克（Genentech）的研究团队在PNAS上发表论文，首次报告成功合成人类胰岛素。在随后的临床试验中，人工合成的人类胰岛素不但表现出与动物胰岛素类似的降低血糖的功效，而且表现出良好的安全性。1982年，美国FDA批准了人工合成胰岛素上市，为患者提供了一种免疫原性较低的胰岛素形式。

7、1982年：发现胰岛素自身抗体

1982年，研究人员鉴定了第一个自身抗原：谷氨酸脱羧酶（GAD65）的~64kDa异构体。使用免疫沉淀实验，当时的研究者们对10例新确诊的1型糖尿病儿童的血清进行了分析，并在其中8例患者中鉴定出了针对这种胰岛蛋白的自身抗体。胰岛素自身抗体可用于1型糖尿病的预测和诊断。胰岛细胞抗体及其各种靶标的发现为1型糖尿病是一种自身免疫性疾病提供了证据，同时也促进了对疾病预防的研究和抗体检测的发展，并沿用至今。

8、1986年：发现与1型糖尿病直接相关的细胞因子

1986年，发表在《科学》杂志上的一项研究表明，细胞因子IL-1在介导β细胞死亡方面具有直接作用。这一发现预示着对胰岛炎相关机制的新认识，并为靶向治疗提供了一种新方法。

9、1987年：揭示肠促胰素的作用

1987年，两篇重要论文验证了胰高血糖素样肽（GLP）和胰岛素分泌之间的关系。研究人员使用人工合成和从动物中提取的GLP-1片段，在体外试验中发现它们能够刺激胰岛素的分泌。这些研究为进一步探索GLP-1在葡萄糖稳态中的功能奠定了基础，最终推动了基于肠促胰素的疗法在治疗2型糖尿病中的应用和发展。

10、1988年：发现葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）

1988年在《自然》杂志上发表的研究表明，肌肉和脂肪组织中胰岛素刺激的葡萄糖转运蛋白在分子上与之前报道的葡萄糖转运系统不同。第二年，编码这种独特转运蛋白的基因被克隆，并由几个不同的实验室绘制了其染色体位置图。为了反映其与已经克隆的GLUT1-3葡萄糖转运蛋白的相似性，该蛋白质被称为GLUT4。

11、1992年：单基因糖尿病的发现

在1990年代初期，遗传连锁分析研究确定了一种新形式的糖尿病——单基因糖尿病，这是由干扰β细胞功能的单基因突变导致的疾病。这一发现被认为是该领域的一个重要里程碑，因为它对患者的临床护理和预后有着深远的影响。

12、1993年：TNF可阻断胰岛素受体信号传导

在1993年和1995年发表的两篇论文中，科学家发现促炎细胞因子肿瘤坏死因子（TNF）在肥胖动物和肥胖人类的脂肪组织中上调，并且阻断TNF可改善肥胖动物模型中的胰岛素敏感性。在这之后，1996年的一项研究也确定了TNF驱动的胰岛素抵抗的分子基础。

13、1993年：血糖控制可预防糖尿病并发症

1型“胰岛素依赖型”糖尿病的并发症包括微血管、神经和大血管后遗症。1983年，糖尿病控制和并发症试验（DCCT）开始招募患者以检查是否采用强化治疗可以改善1型糖尿病患者的预后。强化治疗的方法是使用外部泵或每天注射3次或更多次胰岛素，以尽可能安全地将血糖控制在非糖尿病范围内。1993年，糖尿病控制和并发症试验结果公布。该试验表明，强化治疗显著减少了糖尿病的并发症。这一试验结果的公布标志着强化治疗成为胰岛素依赖型糖尿病患者的新标准疗法。

14、1995年：减肥手术在2型糖尿病中的作用

发表于1995年的研究显示，一组接受减肥手术治疗的肥胖患者的2型糖尿病症状显著缓解。目前，减肥手术仍然是这种疾病最有效的治疗选择之一。

15、1997年：大庆研究揭示健康生活方式对预防糖尿病的影响

1986年，首个旨在通过行为干预（包括健康饮食和/或锻炼）来降低2型糖尿病发病率的大型随机对照试验在中国大庆启动。研究人员入组了577名葡萄糖耐受异常的个体，随机进入对照组，或接受饮食、运动或饮食加运动三种生活干预措施之一，干预期为6年。1997年，大庆研究报告称，与安慰剂相比，糖耐量受损的个体在接受6年饮食和/或运动行为干预后，2型糖尿病的发生率在统计学上显著降低。2019年，大庆糖尿病预防研究的30年随访结果发表在《柳叶刀》子刊。研究表明，与对照组相比，联合干预组的糖尿病发病中位延迟时间为3.96年，发病风险降低39%。

16、2000年：发现2型糖尿病的遗传基因

2000年，研究人员发表了一项开创性的基因关联研究，证实了PPARG是2型糖尿病的易感基因。目前，该领域研究已经取得了很大进展，550多个2型糖尿病风险信号已经被识别出来。从这些遗传因素获得的宝贵知识已被用于疾病机制和治疗的研究，并可能成为未来精准医疗方法的基础。

17、2002年：CD3特异性抗体首次被证明可以减缓1型糖尿病患者β细胞功能的丧失

2002年，Kevan Herold等人发表了一项小型临床试验的结果，研究的对象为近期被诊断为1型糖尿病的患者，他们在两周内接受了剂量递增的CD3特异性单抗teplizumab治疗。研究发现，接受CD3单抗单次短期治疗的患者在12个月内表现出较慢的β细胞功能恶化。此外，研究还发现，相对低剂量的CD3单抗治疗似乎对免疫反应有持久的影响，这表明有可能将免疫反应“重新连接”到耐受状态。2005年，其它研究人员在新确诊的1型糖尿病患者中使用另一种CD3特异性单抗otelixizumab进行了一项规模更大的2期研究。该研究也表明，在为期18个月的随访期间，短暂的CD3单抗治疗可改善β细胞功能的保存。目前，研究人员依然在人类1型糖尿病中开展CD3特异性抗体的研究。

18、2006年：向治疗糖尿病的干细胞疗法进发

人类胚胎干细胞系的诞生开启了使用干细胞疗法治疗多种疾病的可能性，而1型糖尿病尤其适合这一策略。将能够生产胰岛素的胰岛β细胞移植到患者体内可能提供具有长期疗效的疗法，甚至治愈的可能性。2006年，Novocell公司（现名Viacyte）的研究团队在Nature Biotechnology上发表论文，描述了将人类胚胎干细胞分化成为能够分泌胰岛素、胰高血素等多种激素的内分泌胰岛细胞的过程。在2008年，这一团队通过将人类胚胎干细胞分化的胰岛内胚层移植到小鼠体内，成功在动物体内分化出对葡萄糖敏感的内分泌细胞，并且证明这些细胞能够帮助小鼠抵抗高血糖。

19、2007年：发现2型糖尿病中的胰岛炎症

2007年，来自Marc Donath及其同事的一项研究表明，胰岛炎是2型糖尿病以及1型糖尿病的病理特征，这一发现为进一步探索2型糖尿病的炎症小体激活和抗炎疗法铺平了道路。

20、2012年：发表首个Treg细胞治疗1型糖尿病的临床数据

Marek-Trzonkowska等于2012年和2014年发表了调节性T细胞（Treg细胞）在1型糖尿病患者中的首个临床试验结果。在针对近期发病的1型糖尿病儿童的小型试验研究发现，使用Treg细胞治疗是安全且可耐受的，并且使患者对外源性胰岛素的需求减少。1年后，研究人员的进一步报告显示，Treg细胞的重复治疗是安全的，并且可以延长β细胞的存活时间。而且，此次随访结果还表明，与对照组相比，在统计学上，Treg疗法治疗的患者对胰岛素需求量更低。

21、2014年：“人工胰腺”系统改变患者生活

2014年，Russell等人报道了使用可佩戴“人工胰腺”给药系统与胰岛素泵治疗相比的随机交叉试验的第一个研究结果。“人工胰腺”系统能够自动递送胰岛素或胰高血糖素。试验结果显示，与胰岛素泵相比，“人工胰腺”系统为青少年和成人1型糖尿病患者提供了更好的血糖控制。如今，已经有数款“人工胰腺”系统获得在美国和欧洲获批上市，并有更多系统在大型临床试验中接受检验，有望帮助更多患者减轻他们每天管理糖尿病的负担。

22、2016年：肠促胰岛素药物在控制血糖方面的作用

肠促胰岛素药物包括胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，这类药物可利用GLP-1对胰岛素产生的影响来改善血糖控制。2016年发表的一篇系统性回顾和比较分析表明，GLP-1受体激动剂具有良好的耐受性。而且，多项临床试验结果显示，与安慰剂相比，GLP-1受体激动剂能够降低2型糖尿病患者动脉粥硬化心血管疾病的风险和肾病风险。此外，临床研究还表明，GLP-1RA类药物可促进体重下降，并降低2型糖尿病患发生动脉粥样硬化性心血管病和肾脏的风险。

23、2019年：揭示1型糖尿病的传染性原因？

2002年，美国和欧洲的临床中心开始招募幼儿来研究1型糖尿病的环境原因（TEDDY研究）。基于这个研究，发表于2019年的一篇论文指出，长期的B型肠道病毒感染在幼儿1型糖尿病发展中起着作用，这对人类理解病毒组和1型糖尿病之间的联系是个重大进步。

24、2019年：新一代降糖疗法在降低心血管疾病方面的作用

2019年发表的一项荟萃分析显示，在包含34322名患者的3项大型临床试验中，不同的SGLT2抑制剂将主要不良心血管事件发生几率降低11%。此外，SGLT2抑制剂在降低慢性肾病风险方面也表现出益处。这些益处随后在未患有2型糖尿病的心衰患者和慢性肾病患者中也得到了验证。在2019年发布的另一项荟萃分析发现，GLP-1受体激动剂在多项临床试验中也能够将主要不良心血管事件发生率降低12%。新一代降糖疗法的这些新增益处为2型糖尿病的管理带来了革命性的变化。如今，在科学家们的不断突破创新下，糖尿病已经从致命的急症，变成了可以管控的慢性疾病。面对未来，我们衷心期待更多更新糖尿病疗法能够问世，对患者进行有效治疗，甚至是预防，早日消除糖尿病对人类健康的威胁。