ASH前瞻：从2021 ASH看XPO1靶点

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。今年，第63届ASH年会将于12月11日~14日在线下及线上召开。目前，ASH已在官网公布了部分摘要。其中，德琪医药的ATG-010联合Gemox方案治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和NK细胞淋巴瘤（NKTL）的ORR达52.9%（9/17），CR达35.3%（6/17）。

ATG-010（塞利尼索）是一款XPO1抑制剂，是首个也是唯一一款获FDA批准的核输出抑制剂（SINE）。塞利尼索国内权益归属德琪医药，2021年1月，德琪医药向NMPA递交了塞利尼索治疗r/r MM的新药上市申请，并于2月获得优先审评资格。

1、XPO1靶点

细胞的正常功能依赖于细胞内特定功能蛋白的正确定位，蛋白的核内外转运在维持细胞稳定平衡中发挥着重要的作用。蛋白的核输出依赖于核输出蛋白（Exportin，XPO），人体内拥有七种核输出蛋白，其中最关键的为XPO1，又称为染色体区域稳定蛋白1（CRM1）。

XPO1负责超过220种蛋白及部分RNA的出核转运，其介导的核输出依赖于Ran-GTPase，小分子蛋白可通过被动运输穿越核膜，而大分子蛋白则需要依赖XPO1的主动运输。XPO1的蛋白均具有富含亮氨酸的核输出信号序列，XPO1在核内识别具有这一特殊序列的蛋白，与Ran-GTP三者结合形成三聚体复合物，经核孔复合物转运至胞浆，在胞浆Ran-GTPase作用下。Ran-GTP水解为Ran-GDP，使XPO1对核输出信号序列的亲和性减弱，释放蛋白至胞浆，XPO1和Ran-GDP再返回核内完成下一次循环。

绝大多数蛋白为肿瘤抑制蛋白，以及细胞周期调节蛋白及凋亡相关蛋白，如P53、P73、FOXO1、BRCA1等。在生理条件下，在没有DNA损伤或其他致癌应激时，这些蛋白的核输出避免了自身的过度激活。

但在肿瘤细胞中，XPO1往往处于过表达状态，过度的核输出促进了肿瘤的发生，细胞固有的包括细胞凋亡等进程被抑制，随后促进肿瘤形成、细胞存活、药物抵抗、肿瘤进展。因此，通过抑制XP01的出核转运过程，XPO1抑制剂有望成为治疗癌症的潜力靶点。

图：XPO1介导的核输出示意图

2、塞利尼索

早期，临床上常使用包括来普霉素B、anguinomycins等抗生素抑制核输出，但由于治疗潜力有限且毒性严重，后来渐渐被小分子输出蛋白抑制剂取代。选择性核输出抑制剂（SINE）通过与XPO1的NES结合口袋中的Cys528共价结合，诱导癌细胞死亡，同时最小化XPO1结合口袋中的相互作用位点数量，进一步提升药物的安全性。

塞利尼索（Selinexor）由Karyopharm Therapeutics研发，是全球首款也是唯一一款获批上市的XPO1抑制剂，目前已获批复发/难治性多发性骨髓瘤和大B细胞淋巴瘤适应症。塞利尼索通过抑制核输出蛋白XPO1，促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留，并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平，诱导肿瘤细胞凋亡。而正常细胞由于含有完整的基因组，XPO1的抑制作用可较快恢复，因此可继续发挥功能或存活。

2019年7月，塞利尼索获FDA加速批准，联合地塞米松，用于既往接受过至少4种疗法且对至少2种蛋白酶体抑制剂（PI）、至少2种免疫抑制剂（ImiD）、一种抗CD38单克隆抗体的复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者。临床试验显示，塞利尼索与地塞米松的组合疗法实现25.3%的总缓解率，缓解持续时间达3.8个月。

2020年6月，塞利尼索获批三线治疗弥散性大B细胞淋巴瘤适应症，试验结果显示，ORR达29.6%，CR达13%，达到CR或PR的患者的中位生存期有所改善，达29.7个月。安全性方面，常见的TRAE包括血小板减少、恶心和疲劳等。

2018年，德琪医药与Karyopharm Therapeutics启动战略合作，德琪医药获得塞利尼索在中国大陆和澳门开发及商业化权利。2021年1月，德琪医药向NMPA递交了塞利尼索治疗r/r MM的新药上市申请，并于2月获得优先审评资格。

3、其他XPO1抑制剂

截至目前，全球共有五种XPO1抑制剂正处于临床开发阶段，适应症已由血液肿瘤拓展至实体瘤（前列腺癌（PC）和结直肠癌（CRC））及非肿瘤适应症（流感病毒感染、肌萎缩性脊髓侧索硬化症）。

（1）Karyopharm Therapeutics是全球XPO1抑制剂的龙头企业，除了成功研发塞利尼索外，研发管线还包括Eltanexor、Verdinexor等。

Eltanexor（KPT-8602，ATG-016）：Eltanexor是一款二代SINE化合物。与塞利尼索相比，Eltanexor治疗窗口更宽，并且难以穿越血脑屏障，在临床中有望增加给药的频次，提升药物的暴露量。目前，Eltanexor正处于Ⅰ/Ⅱ期临床，探索Eltanexor在多发性骨髓瘤、结直肠癌、去势抵抗前列腺癌和骨髓增生异常综合征（MDS）中的表现。

Verdinexor（KPT-335，ATG-527）是一款新型SINE化合物，可有效抑制犬肿瘤细胞系出核蛋白XPO1，也可降低病毒的复制水平，目前处于临床Ⅰ期。2017年5月，Karyopharm与Anivive Lifesciences签署合作协议，后者在全球范围内独家研究、开发和商业化用于治疗动物癌症的Verdinexor。德琪医药引入Verdinexor计划开发系统性红斑狼疮（SLE）及CAEBV感染的抗炎和抗病毒适应症。

（2）BIIB-100是渤健研发的一款XPO1抑制剂，适应症为肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS），目前处于临床Ⅰ期。ALS又称渐冻人症，属于罕见病，霍金先生即患有ALS。ALS产生的原因在于运动神经元的损害，病因可能与遗传、环境等因素相关。

（3）SL-801是Stemline Therapeutics研发的一款可逆的口服XPO1抑制剂，具有CRM1降解和抗肿瘤活性。其与XPO1结合的可逆性有望降低药物副作用，并提升治疗指数。SL-801目前处于临床Ⅰ期，适应症为实体瘤。

4、小结

XPO-1作为核输出蛋白，发展前景十分广阔，不但与各种肿瘤，包括血液肿瘤和实体瘤的发生和发展息息相关，而且与自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）及神经退行性疾病（如肌萎缩性脊髓侧索硬化症）关系密切。塞利尼索2019年获批多发性骨髓瘤适应症，并于2020年新增DLBCL适应症，为晚期MM和DLBCL患者提供了新的用药选择。德琪医药深度布局核输出赛道，于2021年1月向NMPA递交塞利尼索的上市申请并获得优先审评资格，有望于2022年初率先推出国内首个XPO1抑制剂，抢滩登陆。