癌症中的细胞信号传导与交流最新进展

编译：范东东

在健康细胞中，无数细胞的动态过程维持着良好的调节活性，包括基因表达、能量和代谢稳态、细胞分裂等。这些过程通过细胞信号进行协调，并通过细胞的通信通道，在细胞内和细胞间发出信号。

这些机制精密的细胞信号通路一旦发生中断，将会导致病理状态。在癌症中，调节信号通路的基因发生突变或表观遗传改变，可以促进肿瘤向恶性转化。肿瘤细胞可通过触发各种病理反应机制，绕过细胞的正常制衡，导致肿瘤细胞不受控制地增殖、避免细胞凋亡、异常分化、上皮-间充质转化(EMT)、诱导血管生成和炎症状态以及发生肿瘤转移。

因此，肿瘤会受到参与细胞信号通信的基因或表观遗传元件的损伤的影响，具体表观为遗传元件调节增殖（如生长因子、代谢）、凋亡(如细胞周期检查点、DNA修复检查点)、分化、细胞极性和细胞外基质（ECM）建模、血管生成、炎症和细胞间通信等等。这也导致了研发人员开始关注在这些生物过程信号通路中相关的癌症基因；然而，新的候选基因或机制仍在继续不断被发现和确定。

本文将简要回顾癌症中一些比较成熟的细胞信号通路的改变，以及重点关注可供探索的新方向。

增殖/代谢

在稳态条件下，增殖受到营养利用率和生长因子的调节；然而，癌细胞能够劫持这些信号通路来维持其不受控制地持续增殖，不断增大患者体内肿瘤的大小。调节癌症的致癌突变代谢包括磷酸肌醇3-激酶(PI3K/AKT/mTOR)、MYC、RAS、HIF-1和Hippo通路，这些突变增强了参与葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪的底物转运体和代谢酶的基因表达，加强了酸代谢，增加能量和构建阻断癌细胞的供应以及增殖能力。

代谢的另一个方面是指癌症中的信号传导通过肿瘤代谢物起作用，如2-羟基戊二酸(2-HG)。异柠檬酸脱氢酶是一种三羧酸循环的酶，这种酶能够赋予新形态的酶活性，改变底物从天然阿尔法-氯戊二酸酯变为2-HG。随后，2-HG改变了表观遗传学的活性酶，重塑表观基因组并导致肿瘤细胞朝向恶性转化。

最近，研究人员又发现了影响其他信号通路的代谢中间体，如富马酸对EMT的作用，以及羟基丁酸对Wnt信号通路的作用，后者能够调节细胞分化、增殖和迁移。这些例子都说明癌症信号通路中的连通性，包括学界通常代谢途径在支持增殖的同时，也可以影响EMT和肿瘤转移。

细胞周期/DNA修复/凋亡

此外，癌细胞也能够逃避细胞凋亡，保持继续增殖，通常是通过突变或表观遗传改变，来调节细胞周期阻滞和DNA的信号通路实现的。比如，癌细胞不会对来自细胞应激的信号做出反应，举例来说如果癌细胞不执行DNA损伤的信号表达，也就不会执行该信号所传递的细胞凋亡的任务。长期以来，大量已被试验验证的癌症信号靶点包括肿瘤抑制因子p53、BRCA1/2和TGF-beta，最近新研发的候选基因还包括DNA修饰蛋白ATRX、ATM、RAD5，以及周期蛋白依赖性激酶(CDKs)，它可以控制细胞周期的过渡。

分化/肿瘤胞外基质重塑/转移

癌症细胞通常潜藏着扩散到远离原发肿瘤部位的能力，这一过程也被称为肿瘤转移，肿瘤转移通常在临床上与较差的患者预后直接相关。调节细胞信号通路的突变或表观遗传变化极性（即不对称形状细胞的方向性）和细胞间发生粘附，都会促进肿瘤细胞发生肿瘤胞外基质（ECM）重塑和转移。因此，人体内参与发育和分化的基因损伤（如 Hedgehog、Notch and Wnt）就有可能导致各种癌症。研究人员也新发现了其他的相关基因，尤其是与ECM重塑相关的基因，包括整合素信号，YAP/TAZ 信号传导和II型跨膜丝氨酸蛋白酶。

血管生成

异常的血管生成也是肿瘤的一种标志体现，它可以利用肿瘤来支持生长和转移。一些信号通路参与刺激新血管的生长，其中许多属于受体酪氨酸激酶(RTKs)，它们在细胞增殖和分化中发挥作用。某些受体酪氨酸激酶会较大程度地影响血管生成信号通路，并与癌症高度相关，最显著的是VEGFR、FGF2、DGFR和一些趋化因子。趋化因子可与受体结合后，通过炎性细胞趋化和免疫激活在炎症反应中发挥作用。

炎症

炎症和肿瘤浸润性免疫细胞的改变是癌症的典型特征之一。免疫细胞通过趋化因子和细胞因子发出信号。在癌症患者中，免疫信号的改变会导致慢性炎症、肿瘤生长和新生血管。近年来，新的炎症信号通路被认为与癌症发生有关，其中包括先天免疫通路环GMP-AMP合成酶(cGAS)干扰素基因的刺激因子。

cGAS可感知来自病毒感染或衰老/凋亡细胞的双链DNA，启动IFN-gamma反应。cGAS-STING信号具有抗肿瘤和致瘤特性；在早期阶段，肿瘤DNA可以激活抗原提呈细胞，如树突状细胞，刺激 cGAS-STING信号和免疫细胞介导的癌症清除。然而，在后期，慢性cGAS刺激活抑制IFN-gamma的产生并诱导一种有免疫抑制作用的环境。

癌症信号转导的另一个新兴方向是焦亡，这是一种由炎症小体激活诱导的炎症细胞死亡，导致肿瘤增殖、侵袭和转移。同样，这些炎症信号通路与其他细胞过程的相互作用(如增殖)，更加突出了癌症中细胞信号通路的整体连通性。

细胞间的通信方式

肿瘤细胞与它们转移到的靶器官进行细胞间的长距离通信。外泌体和细胞外囊泡(ev)做为最近热点关注的媒介，可以导致细胞发生增殖、转移和EMT。外泌体和细胞外囊泡可通过从细胞内体出芽并在细胞外释放，并携带如RNA、蛋白质和代谢物。在癌症中，由于它们会对肿瘤特征产生影响，外泌体和细胞外囊泡可以做为诊断和预后的生物标志物。

细胞信号网络

如前所述，由于多个基因及其下游靶点对肿瘤特征存在多种效应，因此突变或表观基因组的改变可以破坏多个通道的细胞信号传导，包括代谢中细胞信号的交叉和表观遗传学或炎症发生。随着肿瘤转移的出现，大规模、大数据方法有望来解决这个问题，包括转录组学、表观基因组学和蛋白质组学。与癌症中的信号传导关联性较高的是磷酸化蛋白质组学，它可以表征活性激酶组，即系统中存在的信号激酶的累积。

动力学组分析揭示了许多尚未确定分子特征的候选基因，它们也可能与癌症有关（如假激酶）。动力学组的研究还可能被用于开发癌症治疗，并扩展到个人。个性化医学细胞信号网络的另一个关键方面是构建一个框架来理解药物的开发抵抗肿瘤的机制。这种方法不是关注特定的信号传感器，而是试图揭示所有参与耐药性进展的潜在候选药物，有望研发克服这一问题的方法。

除了信号激学组本身，还有非编码RNA(ncRNA)转录组网络，它在其他生物过程中调节信号癌症的转导。ncRNA连接到已知的蛋白质信号分子和通路，如肿瘤抑制因子p53和Hippo，以及谷氨酰胺分解和癌症代谢等，同时ncRNA也可能参与肿瘤耐药性的进化。