从JP摩根医疗健康大会看BCMA CAR-T

在第40届JP摩根医疗健康大会上，传奇生物公布了旗下BCMA CAR-T细胞疗法西达基奥仑赛（cilta-cel，JNJ-4528）治疗多发性骨髓瘤（MM）最新的临床数据，在中位24个月的长期随访后，cilta-cel实现了97.9%的客观缓解率，非常好的部分缓解率（VGPR）达94.9%，严格的完全缓解率达82.5%。在中位随访了21.7个月后，患者的mPFS和mOS均未达到，所有患者2年PFS率为60.5%，2年OS率为74%。

总的来说，西达基奥仑赛治疗多发性骨髓瘤实现了良好的疗效数据，未来有望为晚期多发性骨髓瘤患者提供全新的治疗手段。值得一提的是，西达基奥仑赛目前已在美国、欧盟和日本递交了上市申请，并获得了FDA优先审评资格和EMA加速审评资格，有望于2022年获批上市。

1、BCMA靶点介绍

BCMA全称B细胞成熟抗原（B cell maturation antigen），属于肿瘤坏死因子受体家族成员。BCMA主要表达于晚期B细胞、短寿命增殖浆母细胞和长寿命浆细胞表面，而在初始B细胞、CD34阳性造血干细胞和其他正常组织细胞中不表达。

BCMA的配体主要是B细胞激活因子BAFF和增殖诱导配体APRIL。当BCMA与BAFF结合后，可活化经典及非经典NF-κB通路和JNK信号通路，上调抗凋亡蛋白表达，下调促凋亡蛋白的表达；当BCMA与APRIL结合后，上调免疫检查点表达水平，创造一个免疫抑制的骨髓微环境。因此，多发性骨髓瘤的进展与BAFF和APRIL血清水平密切相关。

但是，针对BAFF和APRIL的抑制剂在临床中未展示出实质性的功效。而有研究发现BCMA在多发性骨髓瘤的不同阶段表达水平相似，可能是在整个疾病过程中均有效的治疗靶点。目前，靶向BCMA的ADC药物Blenrep和BCMA CAR-T Abecma已获批上市，靶向BCMA双抗药物的研发也正在快速推进中。

图：BCMA配体示意图

2、已上市的BCMA CAR-T

Abecma（idecabtagene vicleucel，bb2121）是BMS和Bluebird公司联合开发的、首个获批上市的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法。2021年3月，Abecma获FDA批准用于既往接受过四种或更多种疗法（包括3类药物：免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体）的复发性/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）的成人患者。Abecma目前定价为41.95万美元。

Abecma的获批上市基于名为KarMMa的关键性Ⅱ期临床试验。研究纳入127例复发/难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者至少接受了三种前期疗法。试验结果表明，可评估疗效人群的总缓解率（ORR）为72%，其中CR达28%，数据十分亮眼。安全性方面，细胞因子释放综合征（CRS）的发生率为85％（108/127），≥3级CRS的发生率为9％（12/127），其中一名患者发生5级CRS。神经毒性（NT）的发生率为28％（36/127），≥3级NT的发生率为4％（5/127），一名患者死亡的时候正在经历NT。

图：Abecma作用机制

数据来源：Bluebird

3、我国在研BCMA CAR-T

2021年是我国CAR-T细胞疗法的元年，复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液相继获批上市。但两款产品均为CD19 CAR-T，我国尚无靶向BCMA CAR-T疗法获批上市。针对BCMA CAR-T细胞疗法的研发，传奇生物、驯鹿医疗、科济药业深耕于此，传奇生物的西达基奥仑赛有望率先上市。

（1）西达基奥仑赛（Cilta-cel）是传奇生物研发的一款靶向BCMA CAR-T产品，用于多发性骨髓瘤的治疗。2017年12月，杨森（强生）与传奇生物签订独家全球许可和合作协议，共同开发和商业化JNJ-4528。2020年12月，传奇生物向FDA递交了JNJ-4528的BLA申请。

西达基奥仑赛的设计包括了一个4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体。

• 双位点结合设计：与Abecma单位点结合相比，双位点结合的设计亲和力更强，潜在细胞杀伤能力提升。

• 4-1BB共刺激结构域：4-1BB的共刺激结构域有望增强T细胞的增殖能力，提升CAR-T细胞治疗的持续时间。

• 单域抗体：单域抗体分子量小，靶向能力提升，且免疫原性较低。

图：西达基奥仑赛结构图

数据来源：传奇生物

凭借双位点结合、单域抗体、4-1BB共刺激结合域的设计，西达基奥仑赛展现出了卓越的临床优势。在2021年ASCO大会上，传奇生物公布了CARTITUDE-1的研究结果，西达基奥仑赛四线治疗MM患者实现98%的ORR，sCR达到80%，18个月PFS率达66%，OS率达81%。而在今年JP摩根医疗健康大会上，西达基奥仑赛在中位24个月的长期随访后实现了97.9%的客观缓解率，VGPR达94.9%，sCR达82.5%，数据积极。

（2）CT103A（IBI326）是由驯鹿医疗和信达生物联合开发的一款靶向BCMA的CAR-T产品，CT103A采用全人源scFV的CAR结构、CD8a铰链和跨膜、4-1BB共刺激域和CD3ζ激活结构域。

在2021年ASH上，信达生物和驯鹿医疗联合公布了CT103A最新临床1/2期研究数据。截至2021年10月12日，IBI326在79名多发性骨髓瘤患者中实现了94.9%的ORR，微小残留病灶（MRD）阴性率为93.7%，完全缓解率/严格意义的完全缓解（CR/sCR）为58.2%。安全性方面，3级以上CRS风险仅2.5%（2/79）,未发生3级及以上免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

（3）CT053是科济药业研发的一款靶向BCMA的CAR-T产品，用于治疗难治/复发性多发性骨髓瘤（R/R MM）。CT053融合了具有高结合亲和力的全人抗BCMA单链片段CAR和自体T细胞，可特异性识别BCMA，有效靶向并清除细胞表面携带BCMA的MM肿瘤细胞，具有较低免疫原性和较高稳定性。

在2020年ASH上，科济药业公布了CT053在美国和加拿大进行的Ⅰb/Ⅱ期临床试验，试验结果表明，18名患者进行了至少两个月的疗效评估，整体ORR达94.4%（17/18），sCR达27.8%（5/18），VGPR达27.8（5/18），PR达38.9%（7/18）。安全性方面，未观察到3级或以上CRS，3级及以上神经毒性发生率达5.6%。总的来说，CT053安全性是一大亮点，公司计划于2022年上半年向NMPA递交CT053上市申请。

图：CT053作用机制

数据来源：科济药业

（4）GC012F是亘喜生物研发的可同时靶向CD19和BCMA的自体CAR-T细胞疗法，适应症为多发性骨髓瘤。尽管CD19在多发性骨髓瘤细胞表面呈现低表达，但在多发性骨髓瘤祖细胞中，CD19呈现高表达。因此，通过靶向两处靶点，GC012F有望减少抗原逃逸，并且消灭多发性骨髓瘤的祖细胞。

在2021年ASCO上，亘喜生物公布了GC012FⅠ期长期跟踪数据，试验纳入19名rrMM患者，平均前线治疗为5线。截至2021年1月12日，19例受试者ORR达94.7%，sCR达84.2%，mDoR未达到。安全性方面，3级及以上TEAE主要包括中性粒细胞减少（18.98%）和贫血（18.91%）。3级CRS发生率为10.5%，无4/5级CRS，未观察到神经毒性。

图：GC012F作用机制

数据来源：亘喜生物

4、总结

BCMA作为多发性骨髓瘤的新兴靶点，近年来发展十分迅速。在今年的JP摩根医疗健康大会上，传奇生物公布了旗下BCMA CAR-T西达基奥仑赛的24个月的长期随访数据，数据较为积极。放眼全球BCMA CAR-T细胞疗法，BMS/Blue bird的Abecma已于2021年3月率先上市，其2021年销售数据值得期待。聚焦国内，传奇生物、驯鹿医疗/信达生物、科济药业的BCMA CAR-T疗法研发进展居前，其中科济药业CT053的安全性令人印象深刻。亘喜生物布局了CD19×BCMA双靶点CAR-T疗法，消灭多发性骨髓瘤祖细胞的作用机制也可谓十分新颖。