JAK抑制剂安全警告缠身 发展前景在哪里？

对不同的病人分类，并选择合适的JAK抑制剂进行个性化治疗会是各种疗法的一个长期趋势。

文丨阿司匹林

近日，艾伯维宣布向美国和欧洲的监管机构提交了Rinvoq的新适应症申请，用于治疗放射学阴性中轴型脊柱关节炎(nr-axSpA)。

值得注意的是，艾伯维的Rinvoq在去年12月收到FDA的安全警告。而近两年来，发生在JAK抑制剂身上的安全性问题已是屡见不鲜：

2021年12月，FDA对艾伯维的Rinvoq、辉瑞的Xeljanz和礼来的Olumiant使用新的安全警告和限制标签 。

2021年9月，FDA要求辉瑞Xeljanz、艾伯维Rinvoq以及礼来Olumiant明确标识，患者在接受治疗后具有心脏安全和致癌风险。

2021年6月，艾伯维Rinvoq在银屑病性关节炎（PsA）和强直性脊柱炎（AS）治疗申请遭FDA第二次延期。

2021年6月，FDA将Incyte的Jakafi用于治疗类固醇难治性慢性移植物抗宿主病（GVHD）监管申请的批准决定日期被FDA推迟了3个月。

2021年4月，FDA延长了口服辉瑞JAK抑制剂abrocitinib（阿布昔替尼）用于治疗中度至重度特应性皮炎（AD）青少年和成人患者新药申请。

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Janus激酶(JAK)抑制剂是一类抑制一种或多种Janus激酶(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)活性和反应的药物。这些酶通常会促进炎症和自身免疫。由于JAK抑制剂在调节许多疾病领域的信号传导和致病免疫反应方面具有独特的作用，通过干扰酶信号通路，JAK抑制剂可用于治疗癌症和炎症性疾病，例如骨髓增生性肿瘤(myeloproliferative neoplasms)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、炎症性肠病(inflammatory bowel disease)和银屑病关节炎 (psoriatic arthritis)等。

已经上市的JAK抑制剂药物

目前被FDA 批准的几类JAK抑制剂有辉瑞的Xeljanz (tofacitinib)，诺华的Jakafi (ruxolitinib)， BMS的Inrebic (fedratinib)，艾伯维的Rinvoq (upadacitinib)和礼来的Olumiant (baricitinib)。另外有Astella Pharma的peficitinib 2019年在日本获批，辉瑞新一代的JAK类药物abrocitinib 2021年在英国获批，吉利德的filgotinib 2020年在欧洲获批等。

已被FDA批准上市的JAK抑制剂药物

与生物制剂药物的比较

TNF阻滞剂等生物制剂与JAK抑制剂都属于改善疾病的抗风湿药物 (disease-modifying antirheumatic drugs ，DMARD) 的药物家族。这些药物可以阻止或减缓疾病进程，而不仅仅是治疗症状。

生物制剂有四大类：肿瘤坏死因子抑制剂(Tumor necrosis factor inhibitors)、B细胞抑制剂(B-cell inhibitors)、白细胞介素抑制剂(Interleukin inhibitors)和选择性共刺激调制器(Selective co-stimulation modulators)，每一种都针对特定的细胞或细胞因子。

JAK抑制剂：JAK抑制剂阻止细胞内部的炎症。这些小分子药物会阻断被称为JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶(TYK 2)的酶。当细胞因子附着在细胞受体上时，JAK酶会在细胞内发送信息来引发一系列导致炎症的信号。JAK抑制剂可以在早期停止这一过程，就像移除反应链中的第一个多米诺骨牌一样。

与经典生物制剂相比，JAK抑制剂可能具有以下的优势。

拿风湿病治疗来说，第一个优点是其阻断涵盖许多现有和潜在的导致炎症的广谱细胞因子。从TNF阻滞剂药物的经验中来看，抑制单一细胞因子并不能保证对所有风湿病患者的治疗效果。因此，用一种药物来阻断多种细胞因子就特别令人感兴趣。

第二，JAK抑制剂是小分子药物，不易产生抗药性，治疗效果可能更稳定。单一生物制剂的治疗潜力趋于耗尽，继续治疗可能导致继发性疗效缺乏，这主要是由于形成了能够中和生物制剂活性的抗药抗体。另一种可能是，一种细胞因子途径的抑制或将激活一个不使用当前被阻断的细胞因子的替代炎症途径。

第三，JAK抑制剂通常是口服小分子制剂，在给药上比需要注射或者输液的生物大分子药物要方便得多。

JAK抑制剂的安全性

自2021年下半年开始，JAK抑制剂药物的安全性受到很大的质疑。在2021年12月6日FDA决定对艾伯维的Rinvoq、辉瑞的Xeljanz和礼来的Olumiant使用新的安全警告和限制标签 。这些新的安全警告要求这三种药物仅用于不能耐受或对TNF抑制剂（如AbbVie的 Humira）反应不佳的患者。

对JAK类抑制剂药物的安全担忧源于对Xeljanz上市后研究的有关结果。该研究跟踪了具有心血管危险因素的类风湿性关节炎患者服用Xeljanz后的数据分析。研究人员注意到，与服用TNF抑制剂的患者相比，服用辉瑞药物Xeljanz的患者发生血栓、重大心脏相关事件死亡、死亡和癌症的风险增加。

尽管安全担忧和危险信号来自对于Xeljanz的上市后跟踪研究，但FDA清楚地表明它认为此类安全风险是JAK类抑制剂药物的一个普遍问题，包括该类别的口服药物，所以要求对 Rinvoq和Olumiant的标签进行类似的更新。其实在最新的标签修改之前，这三种JAK类抑制剂药物已经对类似的风险因素进行了黑框警告，只是没有与其他TNF抑制剂药物进行比较。

在标签限制更新之后，美国时间2021年12月15日，FDA批准艾伯维的Rinvoq用于治疗银屑病关节炎和辉瑞的Xeljanz用于治疗活动性强直性脊柱炎。

未来的临床和研发方向

JAK抑制剂已经彻底改变了免疫类和炎症性疾病的治疗手段。作为一类较新的药物，许多患者很可能在未来几年受益于JAK抑制剂。由于对其安全性的质疑与相较生物制剂药物的优势，未来的临床和研发方向有以下几点。

需要积累更多在临床上的经验来确定特定适应症中每种药物的风险收益比。临床上需要警惕这些药物的常见和罕见副作用，包括非典型感染并发症、戒断综合征、潜在的血细胞减少和肝功能障碍、脂质代谢紊乱以及某些药物引起血栓形成的风险，并且需要加强对非黑色素瘤皮肤癌的皮肤监测。所有当前的JAK抑制剂都需要长期疗效数据和上市后监测。

探索JAK抑制剂的组合疗法。在认识到失调的JAK-STAT信号并不是骨髓纤维化和类风湿性关节炎等疾病的唯一发病机制后，使用组合疗法可能会最大限度地提高治疗效率。药物可以同时给药或顺序给药。例如，对骨髓纤维化患者进行组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor)、pracinostat和ruxolitinib的试验，其中患者接受 3 个月的ruxolitinib，然后给予pracrinostat。

需要了解对 JAK 抑制剂的抗药性和反应丧失的机理，特别是与骨髓增殖性肿瘤的相关性，以及如何最好地减轻患者的抗药性。

最后，潜在的疾病相关免疫特征可能会帮助临床医生选择哪些疾病组中的哪些患者将从特定的JAK抑制剂中获益最多。对不同的病人分类，并选择合适的JAK抑制剂进行个性化治疗会是各种疗法的一个长期趋势。