常用抗生素的发展及应用研究现状

文丨小泥沙

近几十年来，由于抗生素的不断发现与发展，由细菌感染导致的疾病发病率和死亡率大幅下降，抗生素被誉为现代医学最伟大的进步之一。抗生素是由微生物(包括细菌、真菌、放线菌等)或高等动植物在生理过程中产生的具有抑制病原体活性的化学物质，后来人们把通过化学或生物等手段制得的同类化合物或者结构修饰物也归在其中。因此从来源上分，目前上市的抗生素包括天然抗生素和合成抗生素，如四环素类、大环内酯类、β-内酰胺类、氨基糖苷类和天然肽类抗生素等。

1、四环素类抗生素 (tetracycline antibiotics)

四环素类抗生素是一类由放线菌产生的广谱抗生素，其结构特征是分子内含有由4个碳氢环组成的平面多环结构，因此得名四环素。四环素具有许多抗生素药物的理想性质，包括抑制革兰阳性菌和革兰阴性菌等病原体的活性、经证实的临床安全性以及可接受的耐受性。

四环素类抗生素发展到现在已有3代。第一代主要为金霉素、四环素、土霉素等天然抗生素，多从放线菌的代谢产物中分离而来。1948年首次报道从金黄色链霉菌中提取得到氯四环霉素，随后将其命名为金霉素进行销售，并于同年批准用于临床。不久后，辉瑞公司的科研人员也从链霉菌发酵液中分离出土霉素，该药物于1950年获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，并投放市场。在随后的二十年中，其他四环素也是由链霉菌或半合成衍生物产生的天然产物，它们具有更高的抗菌效力、溶解度和口服生物利用度。如以土霉素为原料修饰改造形成的美他环素和以去甲金霉素为原料修饰改造形成的米诺环素。替加环素是一种半合成的肠外甘氨酰环素，属于典型的第三代四环素，于1993年发现，并于2005年由FDA批准投入临床使用。它对广泛耐药的金黄色葡萄球菌和万古霉素耐药菌具有明显抑制作用，是由耐药菌引起的严重感染疾病的首选治疗方案。

2、大环内酯类抗生素 (macrolide antibiotics)

大环内酯类抗生素是一类由链霉菌产生的弱碱性抗菌药物，其分子中含有大环内酯环这一基本结构，并在环上通过糖苷键附着一个或多个脱氧糖或氨基糖残基。大环内酯类药物代表了一大类蛋白质合成抑制剂，由于它们在人类医学中的适用性，因此具有非常广泛的临床价值。大环内酯类抗生素的抗菌谱包括支原体、衣原体、化脓性链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等。

大环内酯类抗生素的发展经历了3个阶段：①以红霉素(erythromycin)为代表的第一代大环内酯类抗生素，其14元内酯环C3位和C5位分别连接克拉定糖(cladinose sugar)以及脱氧氨基糖(desosamine sugar)，对克拉定糖C4位进行修饰可增强抗菌活性并拓宽其抗菌谱；②以阿奇霉素(azithromycin)为代表的第二代大环内酯类抗生素将N原子引入大环中。与红霉素相比，第二代抗生素提高了生物利用度以及抗菌活性，例如，阿奇霉素对衣原体、支原体厌氧菌等都有较好的抗菌活性，对流感嗜血杆菌、军团菌的活性均比红霉素强；③第三代抗生素中最具代表性的是酮内酯类，如泰利霉素(telithromycin)，C3位引入酮羰基取代了红霉素中的克拉定糖，使得它们对于微生物的大环内酯抗性机制不敏感，C6位的甲氧基又增强了对其酸的稳定性，C11以及C12位的环氨基甲酸酯可进一步增强其抗菌活性。

3、β-内酰胺类抗生素 (β-lactam antibiotics)

β-内酰胺类抗生素是现有抗生素中应用最广的一类，具有杀菌能力强、毒性低以及临床疗效较好等特点，可作用于革兰阳性菌和革兰阴性菌等引起的疾病。β-内酰胺类均含有一个四元的β-内酰胺，多数情况下还存在一个五元或者六元的并环。根据并环结构的不同，β-内酰胺类抗生素又进一步分为青霉素类、头孢菌素类、非典型β-内酰胺类。

青霉素类的主体骨架是β-内酰胺并五元氢化噻唑。氨苄西林在青霉素苄基处引入氨基增加其碱性，它是第一个广谱青霉素，但不耐β-内酰胺酶。在氨苄西林苯环4位引入酚羟基得到阿莫西林，可改善口服利用度。头孢菌素类主体结构为β-内酰胺并六元氢化噻嗪环，目前已发展到第四代。第四代头孢菌素(如头孢匹罗)3位引入含有正电荷的季铵基团，能够与分子内的羧基形成内盐迅速穿透细菌细胞壁与青霉素结合蛋白(PBPs)进行结合。头孢匹罗7位侧链为2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基，亚胺基的顺式结构与β-内酰胺环接近，耐多数β-内酰胺酶，因而对革兰阳性菌、革兰阴性菌、以及厌氧菌均显示广谱抗菌活性。碳青霉烯类的主体结构是将青霉环的氢化噻唑环用二氢吡咯环取代，它是抗菌谱最广，也是抗菌活性最强的一类β-内酰胺类抗生素。3位的取代基与抗菌谱、抗菌活性等性质有关，如亚胺培南的3位为N-亚胺甲基，美罗培南3位引入的吡咯烷环，对大多数的β-内酰胺酶均稳定。氨曲南是第一个全合成的单环β-内酰胺类抗生素，2位的甲基可增加其对β-内酰胺酶的稳定性。

4、氨基糖苷类抗生素 (aminoglycoside antibiotics)

氨基糖苷类抗生素是由一个氨基环醇(如链霉胺、 2-脱氧链霉胺)和多个氨基糖分子通过糖苷键结合而成的一类苷类抗生素。链霉素(streptomycin)是继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素，其衍生物的氨基环醇主要是以链霉胺的形式存在，而其他氨基糖苷类的环醇多以2-脱氧链霉胺(2-deoxystreptamine，2-DOS)的形式存在。天然发酵类的抗生素来自链霉菌(如链霉素)以及小单孢菌(如庆大霉素)。为了解决天然抗生素的耐药性问题以及拓展抗菌谱，人们以天然氨基糖苷类为原料，进行结构修饰得到半合成类的抗生素阿米卡星。其在临床上主要作用于革兰阴性菌造成的感染，尤其是尿路感染。

氨基糖苷类抗生素其糖苷键的连接方式为4,5-二取代或者4,6-二取代，常见的糖为呋喃糖或吡喃糖以及对其进行修饰的糖。链霉素由一个链霉胍与一个结构独特的五元糖环-链霉糖(streptose)相连后，再通过1,3-糖苷键与N-甲基葡萄糖胺相连而成；巴龙霉素以脱氧链霉胺为核心，分别在4位连有葡萄糖胺，5位由核糖-葡萄糖胺的二糖组成。阿米卡星也是以脱氧链霉胺为核心，由葡萄糖胺在脱氧链霉胺4，6-位进行了二取代，同时3位的氨基通过酰胺键引入了羟基和氨基，对各种转移酶都稳定，不易形成耐药性。

5、天然肽类抗生素

肽类抗生素是一类重要的天然抗生素，主要由细菌、放线菌等产生，包括脂肽，硫肽，以及糖肽等。其中，糖肽(glycopeptide antibiotics)在临床上应用较为广泛。常用的糖肽类抗生素包括万古霉素、去甲万古霉素以及替考拉宁等，它们大多直接来源于微生物的代谢产物。除此之外，为了提高该类抗生素的抗菌谱及半衰期，对天然糖肽抗生素修饰后可得到欧力万星，奥利万星及雷莫拉宁等抗生素药物。临床上，此类抗生素常用于由革兰阳性菌尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌以及肠球菌引起的严重性感染疾病的治疗，且不被β-内酰胺酶分解，被称为抗革兰阳性菌感染的“最后一道防线”。

6、合成类抗生素

合成抗生素也是抗生素家族中不可缺少的一部分，包括磺胺类、硝基咪唑类以及喹诺酮类等。喹诺酮类抗生素(quinolone antibiotics)因其药效活性较大、抗菌谱广等特点，在临床上使用最广。第一代喹诺酮类抗生素以萘啶酸为主抗菌谱较窄，只对部分革兰阴性菌有一定的抑制作用。第二代以氟甲喹和哌啶酸为主，前者是第一个在C6位引入F原子的喹诺酮类抗生素，后者是第一个在C7位引入哌嗪基团的药物，这两种修饰策略为后续喹诺酮类抗生素的开发提供了新思路。20世纪80年代初，开发了第一个具有6-氟-7-哌嗪结构的第三代喹诺酮类抗生素—诺氟沙星，它的出现具有划时代意义，自此氟喹诺酮类成为广谱抗生素的优选。第四代喹诺酮类抗生素包括左氧氟沙星、曲伐沙星、莫西沙星等，在保持对革兰阴性菌活性的基础上，对革兰阳性菌活性也大为改善，其中莫西沙星被称为“超广谱抗菌药物” 。