FDA发布抗体偶联药物监管指南草案 这些点值得关注

近年，抗体偶联药物（ADC）作为一类全新的分子类型，在医药产业掀起波澜。这些创新疗法不仅代表了产业的创新，也实实在在为罹患不同癌症的患者带来了改变。万众瞩目之下，这类疗法未来的开发设计要点，也受到产业的广泛关注。本周，美国FDA发布了一份ADC的监管指南草案，提到了开发上需要注意的一些要点。在本文中，让我们一道来了解下其中的关键信息。

ADC简介

如其名字所示，ADC分子由两部分组成：一部分是抗体或是抗体片段，能识别目标细胞表面的特定抗原靶点（如肿瘤特异的抗原），另一部分则是被称为载荷的小分子药物，往往具有细胞毒性。两者通过一个连接子进行偶联。

在理想情况下，一款ADC分子在进入人体后，其抗体部分会结合到目标细胞上。随后，通过内吞等机制，整个ADC分子会进入细胞体内。在溶酶体等酸性环境，或是当溶酶体中的酶降解抗体/连接子后，载荷分子就会被释放出来。理论上说，这些载荷分子只会影响目标细胞，对非目标细胞（如不表达特定肿瘤特异抗原的健康细胞）影响较小。基于其作用机制，相比口服载荷药物，或是静脉注射载荷药物，通过ADC方法递送载荷药物的方式，其载荷的系统暴露水平相对会较低。

为了帮助医药产业更好地开发ADC分子，FDA公布了本指南的草案，强调了FDA对临床药理学的一些考量，以及在ADC分子开发上的一些推荐。这些内容涉及生物分析方法、剂量策略、剂量-响应及暴露-响应的分析、免疫原性、以及药物-药物相互作用等内容。考虑到ADC分子上连接了小分子药物，其监管指南也和其它生物制品有所区别。

ADC剂量策略

FDA在指南草案中指出，由于ADC分子本身由抗体和细胞毒性药物组成，最优的剂量策略，需要考虑到抗体药物和载荷药物在药代动力学和药效学上的区别。考虑到这些载荷具有细胞毒性，即便是少量的系统暴露，可能都会引起严重的不良反应。为此从安全性上看，载荷的毒性往往是限制剂量的因素。

在首次人类研究（first-in-human studies）里，FDA强烈推荐选择广泛的剂量范围，并在早期临床试验（如1期或2期的扩大分组研究）里选择多个不同的剂量水平用于评估ADC分子的安全性和活性。为了选择用于关键研究的剂量，在早期试验中也需要考虑总体的耐受性。指南草案中提到，ADC分子及其各个组成部分的安全性和/或有效性数据，也能用于剂量的选择。此外，一些生物标志物，以及受体的占有数据也能用于支持。

FDA同样提到，一些来自内在和外在的因素（如肾脏或肝脏受损，或是药物之间的相互作用），同样会影响到剂量的选择。比如在普通人群中使用的剂量，未必适用于某个特定人群。而倘若要调整剂量，使得特定人群中的药物暴露（通常是载荷）水平达到普通人群中的水平，那么可能会影响整个ADC分子的暴露，从而影响疗效。这也是临床开发上具有挑战性的一点。

生物分析方法

在首次人类研究中，FDA建议对ADC、其组成部分、以及任何具有活性的代谢产物进行定量分析。对于未偶联的载荷，所使用的生物分析方法需要具有足够的灵敏度，足以检测出对临床具有意义的细微系统暴露变化。此外，如果ADC分子结合的靶点本身容易脱落，并以相当的水平在血液里进行循环，那么FDA推荐进行生物分析，区分结合靶点的ADC分子和未结合靶点的ADC分子。

FDA同样指出，如果决定不对特定的成分进行分析，则需要有特定的考量和理由。比如当使用足够灵敏的方法，也检测不到未偶联的载荷，FDA就可能不推荐对这些未偶联载荷进行测量。类似的，如果ADC分子中的抗体仅仅作为选择性递送的载具，且抗体的总浓度与ADC的总浓度高度相关，那么FDA也可能不推荐测量这些未偶联的抗体。

以下是一些具体情况的具体分析：

器官受损的研究：需要测量ADC分子、未偶联的载荷、以及活性代谢成分。如果机制上存有相关性，也需要测量总的抗体水平。

QTc评估：通常来说，测量未偶联的载荷以及活性代谢成分就已足够。如果未偶联的载荷的暴露量很低，且无法被量化，还需要进行基于时间的分析，通过检测ADC本身来检验给药效果。

对于药物之间相互作用的研究：如果生物分析方法灵敏度很高，足以找到未偶联载荷较低的系统暴露，那么测量未偶联的载荷以及活性代谢成分就已足够。另外，如果ADC分子的抗体部分与药物之间相互作用有关，也推荐检测ADC分子或是总的抗体水平。

对于药代动力学可比性的分析（如比较由于生产过程变化或剂型变化带来的改变）：应测量ADC分子及其组成部分的浓度。

剂量/暴露与响应的关系

FDA的指南中提到，除了需要评估ADC的剂量与响应之间的关系外，还需要评估暴露和响应之间的关系，以理解ADC分子、其组成部分、以及活性代谢产物的安全性和有效性。与上文所说的类似，如果载荷或活性代谢成分的系统暴露水平较低，或是抗体本身没有药效上的活性，又或者总的抗体水平与总的ADC水平高度相关，那么可以考虑不进行暴露与响应之间关系的分析，并给出正当理由。

此外，如果抗体结合的靶点本身容易脱落，有相当程度的靶点进入系统循环，那么暴露与响应的关系分析，只应考虑没有和脱落并进入循环的靶点结合的ADC分子和/或总抗体。做类似的分析时，需要考虑循环中已结合，以及尚未结合靶点的ADC分子相对浓度，两者浓度之间的关联，以及结合靶点的ADC分子保留药理活性的可能性。

需要考虑的内在因素

FDA的指南草案指出，肾脏或肝脏的损伤、体重、年龄、性别等因素都可能影响ADC分子、其组成部分、以及潜在活性代谢成分的暴露。为此，在进行临床试验时，需要评估人群中的药代动力学。此外，对于特殊情况，也需要有特殊考虑。

首先就是器官受损的情况。未偶联的载荷以及活性代谢成分会通过肾脏或肝脏进行清除，因此这两个器官倘若功能受损，就会改变药物的暴露，可能影响ADC分子的安全性和/或有效性。比如对于使用抗体片段，以及整个分子量不超过69 kDa的ADC分子，它们可能通过肾脏途径进行清除。此外，在一些肝功能受损的患者中，也观察到ADC暴露水平的变化。也正是因为这些原因，在ADC的开发上，FDA建议应当做好评估工作。

其次则是和遗传相关的一些因素。比如有些基因变异，和/或抗体靶点的一些表达情况，可能影响患者对ADC分子的响应。另外，肝脏里一些起代谢作用的酶，以及转运蛋白也可能会影响未偶联载荷的代谢和运输，从而影响代谢率。最后，Fc-gamma受体的功能性遗传变异可以影响其与IgG分子的结合，从而改变抗体依赖的细胞毒性反应——这是ADC分子起效的作用机制之一。

其它考量

FDA还在指南草案中列举了其它一些考量因素，比如需要进行QTc评估，了解ADC分子是否会延长心脏跳动的QT间期——ADC分子的未偶联载荷可能对其产生影响。此外，开发者也需要评估ADC分子的潜在免疫反应。这包括由抗体带来的免疫反应，也包括由载荷，或是连接子带来的免疫反应。

最后，FDA的指南草案还提到了药物之间的相互作用。在开发ADC分子时，需要纳入体外的药物相互作用分析，理解未偶联载荷及活性代谢成分的潜在风险。此外，FDA也推荐基于体外分析的结果，进一步进行体内的相互作用分析。FDA也列举了一些推荐进行药物之间相互作用分析的场景：其它药物与ADC分子享有同样的靶点；其它药物可能干扰或者抑制ADC分子与相应受体的结合；使用免疫抑制剂，且ADC分子的药代动力学受免疫原性影响。

总的来说，ADC的剂量可能不大容易调节。因此开发者需要理解其它药物能否安全地与ADC药物联合使用。

总结

作为一类最近得到广泛关注的疗法，ADC分子也是许多公司的开发重点之一。理解FDA的指南草案，有助于更好地设计和执行开发项目。当然，FDA的这份指南草案只是建议，并不是监管上的强制要求，因此仅供参考。