干眼症治疗药物的研究进展

干眼症指以泪膜稳定性下降为主要特征并伴有眼部不适的一类多因素眼表疾病，常见症状包括干燥感、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感和视力波动等。国外流行病学研究表明，干眼症的患病率为5%～35%。我国干眼症患者的就诊量达眼科就诊量的30%以上，干眼症的主要发病机制包括泪液动力学异常和眼表上皮异常。泪液动力学异常包括泪液的产生、排出、神经与激素调节、泪膜组成等功能失调；眼表上皮异常主要包括鳞状上皮化生及角膜缘干细胞缺乏两类。其特征性病理改变为泪腺组织灶性淋巴细胞浸润增值，腺体组织进行性破坏，致使腺体分泌功能下降甚至丧失。

1.轻度干眼症的治疗药物

人工泪液

人工泪液已成为干眼症治疗的基础用药，可替代人体泪液的作用，使眼表得到润滑，增加其润湿度，稀释其可溶性炎症介质的浓度，降低泪液渗透压，以达到治疗效果。目前可供选择的人工泪液种类较多，也是临床使用频率较高的一线药物，如聚乙烯醇、甲基纤维素类、玻璃酸钠类、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸等。在售的多数人工泪液含有防腐剂（如苯扎氯铵），长时间使用可能损伤角结膜上皮，新型脂质体原位凝胶人工泪液制剂是一种新型人工泪液，同时含有脂质和水液成分，该制剂模拟天然泪液并具有润滑泪膜作用，具有良好的耐受性，相信今后会有较广泛的发展空间。

2.中重度干眼症的治疗药物

2.1免疫抑制剂

环孢素滴眼液治疗干眼症是近年的研究热点，已被美国眼科学会列为干眼症治疗的首选方案，它能明显改善患者干眼症的症状和体征，在临床试验及治疗过程中观察到的较常见不良反应为眼部灼烧。

Restasis于2002年被美国FDA批准上市，是全球首个用于治疗中重度泪液缺乏型干眼症的药物，它是一种O/W型乳剂。环孢素在水中不溶，制备时要用蓖麻油和聚山梨酯80溶解，处方中的卡波姆有乳化和增稠作用，但在水中溶胀后不能过滤除菌，需另行热压灭菌。

Cequa是一种纳米胶束水溶液，处方中的聚氧乙烯氢化蓖麻油和辛基酚聚氧乙烯醚-40形成的嵌段聚合物胶束可作为载体增加药物的溶解度，亲水性的外壳使其能穿过泪膜的水层到达眼表，然后释放亲脂性内核中负载的环孢素，使药物渗透进入眼组织。该胶束的平均粒径为22nm，有利于药物进入角膜和结膜。相比于乳剂，胶束溶液澄清透明、不良反应小，因此患者依从性更好。

Ikervis是欧洲首个获批的治疗干眼症的处方药，是一种阳离子纳米乳剂，可延长药物在眼部的保留时间，与Restasis和Cequa的推荐用法（每日2次）不同，其推荐用法为睡前1滴、每日1次。处方中的西他氯铵是阳离子表面活性剂，使该乳剂荷正电并延长了环孢素在眼表的保留时间，它是苯扎氯铵3个不同取代同系物中亲脂性最好的1个，0.005％的用量即能起到防腐作用。

CyclASol（NCT04523142）是德国Novaliq GmbH基于其无水药物递送技术平台EyeSol开发的0.1％环孢素滴眼液，其在美国进行的第二项关键性3期临床试验已获得积极结果。试验结果显示，在第29天时，接受CyclASol治疗的患者症状改善显著优于对照组，应答者比例也更高，且药物两周就观察到起效。Novaliq计划与美国FDA讨论试验最新结果和递交新药申请（NDA）的下一步行动。国内，沈阳兴齐制药公司的3类仿制药0.05％环孢素滴眼液（Ⅱ），已于2020年6月获批上市，商品名为兹润。

2.2整合素抑制剂

利非斯特是一种新型的小分子整合素抑制剂和LFA-1拮抗药，能阻断LFA-1与其同源配体细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的相互作用，干扰引起干眼症的角膜与结膜组织的ICAM-1过度表达。利非斯特和环孢素一样，可作为使用人工泪液仍不能缓解症状的中重度干眼症患者的治疗选择。

Xiidra是爱尔兰夏尔公司开发的5.0％利非斯特滴眼液，2016年被FDA批准用于治疗干眼症的症状和体征，其中体征包括眼部血管扩张、结膜水肿、分泌物增多等。Xiidra为澄清无色至浅棕黄色溶液，pH7.0～8.0；Xiidra比Restasis起效更快，并且在2项Ⅲ期临床试验中均显示出用药2周就能改善干眼症症状的情况，

2.3皮质类固醇激素

Eysuvis是Kala Pharmaceuticals公司开发的0.25％氯替泼诺混悬型滴眼液，是美国FDA批准用于治疗干眼症的皮质类固醇激素药物。它主要用于干眼症症状和体征的短期治疗（一般为2周），用法为每日4次。该药虽为激素类药物，但临床试验显示其引起眼内压升高或白内障的风险较低，总体来说安全有效。该产品采用Ampplify药物递送技术，主要通过控制纳米粒的粒径和在纳米粒表面覆盖能防止黏液附着的包衣，从而增强药物穿透黏液屏障的能力，提高药物达到眼部组织的浓度。

2.4半氟化烷烃

全氟己基辛烷是一种半氟化烷烃，为透明、惰性、无毒的两亲性液体，折射率与水近似，可避免视线模糊，能增加泪膜厚度和脂质层厚度，使泪膜重建，阻止泪液蒸发，从而提高泪膜的稳定性和质量。它的表面张力极低，且不含有任何防腐剂。

Nova Tears是Novaliq GmbH基于EyeSol技术平台开发的产品，成分为100％全氟己基辛烷，作为医疗器械已于2013年获欧盟认证，用于减轻蒸发型干眼症的相关症状。在一项以家兔为干眼症模型的试验中，通过观察脂质层等级、泪液蒸发率、泪液体积和泪液渗透性的变化来判断该产品对泪液动力学的体内影响，结果显示此类烷烃在眼表能表现出良好的扩散能力，改善了脂质层等级，能稳定泪膜脂质层，从而缓解蒸发型干眼症症状。另外，该产品（命名为NOV03）作为第一种能缓解与睑板腺功能障碍相关的蒸发型干眼症的药物，目前在美国正处于Ⅲ期临床试验阶段。

3.临床试验中的候选药物

目前有多种候选药物正在开展临床试验。其中基于抗炎治疗策略的产品包括：采用新型半氟化烷烃载体的环孢素制剂CyclASol、通过抑制泪腺中的T淋巴细胞而发挥抗炎作用的蛋白抑制剂voclosporin、促炎性活性醛类物质抑制剂reproxalap等。具有新作用机制的候选药物包括：OysterPoint公司在研的OC-02鼻喷剂，通过刺激鼻内三叉神经而促进泪腺泪液产生。

随着大众护眼意识的不断加强，干眼症用药市场正在扩容。专注于眼科药物开发的国内外药企，针对改善干眼症轻症的人工泪液类产品线已然成熟，我国就有26个品规玻璃酸钠滴眼液、17个品规羟丙甲纤维素滴眼液获批上市。但对于中重度干眼症，临床上有效药物稀缺，治疗难度大。随着干眼症病理机制的进一步阐明和治疗新靶点的发现，不断有候选药物进入临床试验，制药企业也纷纷重磅出击，表明干眼症药物开发的黄金期已经到来。