诺华PSMA靶向疗法获批，拜耳、安进等都在开发 PSMA前景有多大？

转自 | 医药观澜

3月24日，诺华（Novartis）宣布，美国FDA已经批准该公司的靶向放射性配体疗法Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan，曾用名177Lu-PSMA-617）上市，用于治疗PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，他们已经接受过基于紫杉烷的化疗和雄激素受体信号通路抑制剂治疗。公开资料显示，这是首款FDA批准用于治疗这类mCRPC患者的靶向放射配体疗法，该药的获批也意味着PSMA靶向疗法领域迎来又一重要进展。

前列腺特异性膜抗原（PSMA）是与前列腺癌息息相关的靶点，它在治疗前列腺癌方面蕴含的潜力已经深深吸引了新药开发机构。除了放射性配体疗法，研究人员还在开发许多其它靶向PSMA的创新疗法，包括抗体偶联药物（ADC）、双特异性T细胞衔接蛋白、双抗、CAR-T细胞疗法等等。根据2020年发表在Nature Reviews Drug Discovery上的一篇综述，在实体瘤领域，靶向PSMA的细胞疗法比上一年度增加了83%，这使得PSMA新晋为实体瘤细胞疗法领域热门靶点TOP10。

PSMA与前列腺癌

PSMA是一种Ⅱ型跨膜蛋白。研究发现，PSMA通常在肾小管和十二指肠中表达，并特异性地表达于前列腺上皮细胞，在膳食叶酸的加工和摄取过程中起到重要作用。而在前列腺癌组织中，PSMA的表达明显上调。

研究显示，PSMA在超过90%的前列腺癌细胞表面都出现了过表达（比正常前列腺细胞高100~1000倍），并且在晚期和去势抵抗性前列腺癌患者癌细胞中表达水平更高。此外多种肿瘤的新生血管内皮细胞也高表达PSMA，这些特点使PSMA成为肿瘤靶向治疗领域的重要研究对象。

2021年8月发表在Cancers上的一篇综述表示，由于PSMA在前列腺癌细胞中的特异性表达，其已经成为前列腺癌诊断、治疗的重要靶点。如近年来，FDA陆续批准了正电子发射断层扫描（PET）成像剂镓68 PSMA-11和Pylarify上市。相比传统成像检测，靶向PSMA的PET成像能结合PET成像的准确性和靶向PSMA的精确性，使医生更准确地识别前列腺癌转移或复发。而在前列腺癌治疗方面，许多不同类型的PSMA靶向疗法已取得重要研究进展。

放射性配体疗法重要靶点

前列腺癌是一种对放疗敏感的肿瘤。作为癌症治疗的支柱之一，放疗在杀死癌细胞的同时也会损伤健康细胞，产生严重的副作用。而放射性配体疗法（RLT）将放射性同位素连接在能够与肿瘤特有的抗原相结合的分子上，使产生的放射线更集中在肿瘤组织局部，杀死癌细胞的同时减少对其他组织的损伤。以PSMA为靶点的RLT则能增加放射性示踪剂在癌细胞内部的聚集，增强治疗效果。

▲RLT作用机理示意图（图片来源：POINTBiopharma官网）

经过不断筛选和迭代，科学家们已经确定了多种能与PSMA有效结合的配体，大多数为小分子化合物如PSMA-617、PSMA-I&T、MIP-1072、MIP-1095等，它们能快速被细胞排泄，减少辐射暴露。而应用最多的放射性同位素则主要有镥177（177Lu）、碘131（131I）、锕225（225Ac）、钍227（227TH）、镭223（223RA）等。

开头提到的诺华的Pluvicto就是一种靶向PSMA的放射性配体疗法。它将PSMA-617与发射β射线的177Lu连接在一起，与表达PSMA的前列腺癌细胞结合后，177Lu释放的辐射能量会辐射并杀死肿瘤细胞。FDA对该药的批准是基于一项3期临床试验结果，该研究显示：与标准治疗相比，添加Pluvicto将患者的死亡风险降低38%，同时显著降低患者出现放射学疾病进展或死亡的风险。在中国，Pluvicto已获得临床试验默示许可，拟开发的临床研究适应症为“联合基于雄激素剥夺治疗和雄激素受体抑制剂的标准治疗用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌成年男性患者”。

POINT Biopharma公司开发的177Lu-PSMA-I&T也处于3期临床试验阶段。在此前的一项临床试验中，100名mCRPC患者接受了该疗法最多6个周期的治疗，其中38名患者的前列腺特异性抗原（PSA）下降≥50%，且安全性良好。该药的3期临床研究已经启动，针对的适应症为经雄激素受体轴靶向（ARAT）治疗进展后PSMA高表达的mCRPC患者。

拜耳（Bayer）一直在开发靶向α粒子疗法以治疗各种难治性癌症。与177Lu等发射的β粒子相比，α粒子在组织中生效的距离更短，但是在有效距离内对细胞的杀伤效果更强。拜耳基于试验性靶向钍结合物（TTC）专有平台开发的227Th-PSMA-TTC将227Th与PSMA抗体结合，目前处于针对mCRPC患者的1期临床评估中。2021年6月，拜耳又通过收购获得了一款靶向PSMA的小分子α粒子疗法的开发权益，这是一种基于225Ac的放射性配体疗法。

此外还有许多靶向PSMA的放射性配体疗法正在进行临床开发，限于篇幅不再一一介绍。值得一提的是，以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂已经在多种类型的癌症中显示出革命性的疗效，但对前列腺癌的效果却一直不理想，这被认为与前列腺癌的低肿瘤免疫原性和免疫抑制的肿瘤微环境有关。而有研究证明，放疗具有多种免疫调节作用。此前早已有研究观察到，对肿瘤部位进行放射可导致未接受放射的其他肿瘤部位缩小，这种现象被称为“远隔效应（abscopal effect）”。科学家们猜想，这是由于辐射导致免疫原性肿瘤细胞死亡，进而激发全身抗肿瘤免疫反应。目前，各种临床前和临床研究已经证实了这一猜想。

基于这样的作用机理，已经有研究在探索将以PSMA为靶点的放射性配体疗法与免疫检查点抑制剂联用以达到协同抗癌的效果。比如一项1b/2期临床研究正在澳大利亚Peter MacCallum癌症中心开展，探索诺华的Pluvicto与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联用治疗mCRPC的效果。

在不同类型抗体中的“妙”用

双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE）是近几年广受关注的一类双特异性抗体类型，它利用两端将两种不同细胞连接在一起，使他们之间产生相互作用。如果其中一端与T细胞表面的受体（如CD3或CD28）结合，另一端连接肿瘤细胞，则有助于将T细胞募集到肿瘤细胞附近，从而杀伤肿瘤细胞。

早在2012年，安进（Amgen）就通过收购Micro‍met公司获得了后者开发的BiTE技术平台。基于此平台开发的acapatamab是一款靶向PSMA的BiTE疗法，它的一端靶向前列腺癌细胞上的PSMA，另一端可以与T细胞表面的CD3受体相结合。ClinicalTrials官网显示，目前这款产品正在mCRPC患者中开展1/2期临床试验。在中国，该产品也已经获批临床，拟开发用于治疗mCRPC。

Harpoon公司对BiTE进行了进一步优化，加入能延长半衰期的结构域，开发出TriTAC（三特异性T细胞激活构建体）抗体类型。据该公司官网介绍，这种抗体类型具有分子量小、对实体瘤穿透性更强的特点。基于此平台开发的HPN424为靶向PSMA的创新疗法，目前正针对晚期前列腺癌适应症进行1/2a期临床评估。

再生元（Regeneron）开发的REGN5678是一种靶向PSMA和CD28的双特异性抗体。基于对T细胞杀伤癌症能力的理解，再生元认为T细胞必须接受至少两种不同的刺激信号才能被完全激活以杀灭肿瘤细胞。该双抗一端与癌细胞表面的PSMA抗原结合，另一端与T细胞表面的CD28受体结合，通过选择性激活肿瘤部位T细胞的CD28通路，协同增强PD-1抑制剂和/或CD3双特异性分子的抗肿瘤活性。目前该产品正在进行和PD-1抑制剂cemiplimab联用治疗前列腺癌的1/2期临床试验。

▲REGN5678作用机理示意图（图片来源：参考资料[7]）

由于PSMA具有在肿瘤中广泛并高度表达、在健康组织中低表达或无表达的特点，它也是开发ADC疗法的理想靶点。目前已有多款靶向PSMA的ADC进入临床研究，如安博生物（Ambrx）开发的靶向PSMA的ADC疗法ARX517已经完成1期临床试验首例患者给药。临床前研究显示，其在对恩扎卢胺（enzalutamide，第二代雄激素受体抑制剂）敏感性和耐药性前列腺癌临床前模型中均显示出活性，同时在毒性研究中显示出有利的PK和毒性特征。

CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的曙光？

CAR-T细胞疗法是癌症治疗领域的重大突破之一，但治疗实体瘤方面仍然未被攻破，这是因为找到一个只在肿瘤中表达而不在健康组织中表达的特异性靶标十分困难。PSMA由于相对较强的特异性吸引了科学家的注意。

Poseida公司以PSMA为靶点的CAR-T细胞疗法P-PSMA-101，拟开发用于治疗实体瘤。1期临床试验中，共有9名mCRPC患者接受了治疗，这些患者既往平均接受了6线治疗。结果显示：有1例患者（接受最低剂量）显示肿瘤完全消除，并保持5个月以上的持久缓解；5例患者显示肿瘤标志物PSA水平显著下降；3例患者显示PSA水平下降超过50%，PSMA-PET成像一致改善。此外，这款产品还表现出良好的安全性和耐受性。

此外，多款由中国公司或研究机构研发的多款靶向PSMA的CAR-T细胞疗法也已经进入1期或2期临床试验。根据ClicinalTrials官网信息，深圳市免疫基因治疗研究院的4SCAR-PSMAT cells正在进行1/2期临床试验。据该研究院官网介绍，4SCAR是该研究院开发的第四代、带有安全撤除机制的CAR-T，通过整合多个共刺激因子及自杀基因，不仅在疗效上有明显的提升，且更加安全。此外，上海邦耀生物的PD1-PSMA-CART细胞、LIGHT-PSMA-CART细胞都在进行针对前列腺癌的1期临床研究。