治疗小细胞肺癌受挫 TIGIT抑制剂还有哪些机遇？

近日，罗氏（Roche）宣布，在研TIGIT抗体疗法tiragolumab在治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的3期临床试验中未达到试验主要终点。Tiragolumab是罗氏重点开发的下一代免疫检查点抑制剂之一，而TIGIT是近年来新兴的癌症免疫靶点，得到默沙东、诺华、百济神州、吉利德科学等多家公司的青睐。业界媒体Evaluate发表的文章表示，tiragolumab在小细胞肺癌中遭受的挫折，并不意味着罗氏的广泛tiragolumab研发项目的终结，也不能代表阻断TIGIT活性这一策略的失败。今天这篇文章里，药明康德内容团队将结合公开资料，与读者分享TIGIT药物开发的其它机会。

TIGIT的生物学作用

TIGIT的全称是T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）。它是一种抑制性受体，在多种类型的T细胞表面表达。T细胞表面表达着许多种不同的激活性受体和抑制性受体，这些受体经常两两配对，对T细胞的活性进行微调。TIGIT和激活性受体CD226是一对，它们的共同配体是PVR（CD155）。TIGIT通过与CD226竞争和PVR的结合，扰乱CD226的激活等机制，抑制T细胞的激活。TIGIT在多种癌症类型的肿瘤浸润T细胞中高度表达。

▲TIGIT调节T细胞免疫反应的机制（图片来源：罗氏官网）

虽然TIGIT抑制剂作为单药疗法，在实验中并没有表现出显著的抗癌活性，但是已有的研究显示，同时阻断PD-1和TIGIT信号通路，能够产生协同作用，增强肿瘤内CD8阳性T细胞的抗癌活性。

▲同时阻断TIGIT和PD-1信号通路能够增强CD8阳性T细胞活性（图片来源：参考资料[3]）

此外，调节性T细胞（Treg）上表达的TIGIT介导的信号通路增强Treg的免疫抑制活性。同时阻断PD-1和TIGIT信号通路可能减弱Treg的免疫抑制功能，从另一个角度增强抗癌免疫活性。

图片来源：参考资料[3]

基于这些理论基础，多家公司已经开发出靶向TIGIT的免疫疗法，并且在临床试验中检验它们与免疫检查点抑制剂联用，治疗不同癌症类型的疗效。

TIGIT抑制剂组合疗法的临床表现

Evaluate的文章指出，tiragolumab用于治疗ES-SCLC的3期临床试验是罗氏全面扩展tiragolumab临床开发项目启动的多个临床试验之一。不过在这项3期临床试验启动之前，没有tiragolumab在早期临床试验中治疗ES-SCLC患者的疗效数据。

而在其它癌症类型中，tiragolumab与免疫检查点抑制剂联用，已经获得积极的早期临床试验结果。比如，tiragolumab与抗PD-L1抗体阿替利珠单抗（atezolizumab）联用，在一线治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的2期临床试验中获得积极结果。在中位随访时间为2.5年时，与阿替利珠单抗单药治疗相比，tiragolumab/阿替利珠单抗组合使患者疾病进展或死亡的风险降低了38%。

▲Tiragolumab的临床数据，以及已启动的9项关键临床试验（图片来源：罗氏官网）

在PD-L1高表达（TPS≥50%）患者中，tiragolumab/阿替利珠单抗组合使患者疾病进展或死亡的风险降低了71%。目前这一组合治疗PD-L1高表达NSCLC患者的3期临床试验正在进行中，预计今年晚些时候获得结果。

默沙东（MSD）公司开发的抗TIGIT抗体vibostolimab与抗PD-1抗体联用，在治疗NSCLC患者的早期临床试验中也获得了积极结果。该公司正在计划开展后期临床试验，在多种癌症类型中检验这一组合的功效。

▲TIGIT抑制剂vibostolimab简介（图片来源：默沙东官网）

Arcus Biosciences公司开发的抗TIGIT单克隆抗体domvanalimab和AB308在治疗NSCLC的早期临床试验中与抗PD-1抗体zimberelimab联用，表现出与zimberelimab单药治疗相比具有差异化的疗效。吉利德科学近日与Arcus Biosciences公司达成7.25亿美元合作，囊获了这两款抗TIGIT疗法的研发权益。

▲Domvanalimab和AB308简介（图片来源：Arcus公司官网）

TIGIT靶向疗法研发管线

根据clinicaltrials.gov上的信息，目前有十余款靶向TIGIT的抗体疗法在临床试验中接受检验，它们不但包括单克隆抗体，也包括双特异性抗体。治疗的癌症种类不但包括多种实体瘤，还包括多发性骨髓瘤这样的血液恶性肿瘤。

在抗PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制剂获批之后，开发下一代免疫检查点抑制剂，进一步增强癌症免疫疗法的作用和适用范围，是免疫疗法领域的重要研发方向之一。日前，百时美施贵宝公司的抗LAG-3抗体relatlimab获得美国FDA批准上市，成为近10年来针对全新免疫检查点蛋白获批的首款创新癌症免疫疗法。TIGIT也是新一代免疫检查点中最有希望的靶点之一，虽然在治疗ES-SCLC方面遭受挫折，但是我们期待它在治疗其它癌症类型方面展现潜力。