AACR | 改良细胞疗法 这些新策略你都知道吗？

以CAR-T为代表的细胞疗法在治疗血液癌症方面已经取得了出色的疗效，不过CAR-T疗法的广泛应用仍然需要解决不少挑战。比如CAR-T疗法在治疗实体瘤方面尚未获得显著疗效，CAR-T疗法的生产仍然是一个耗时耗力的过程。在今年的AACR大会上，细胞疗法在治疗癌症方面取得了可喜的进展，BioNTech靶向CLND6的CAR-T疗法与mRNA癌症疫苗联用，在治疗实体瘤方面获得积极的初步结果。Affimed公司的公司的先天免疫细胞衔接蛋白AFM13与源于脐带血的自然杀伤（NK）细胞结合，在治疗霍奇金和非霍奇金淋巴瘤的临床试验中达到100%的缓解率。今天这篇文章里，药明康德内容团队将与读者分享在AACR大会上改良细胞疗法的其它最新进展。

体内生成CAR-T疗法，成功消灭B细胞

EXUMA Biotech公司公布了其体内生成CAR-T疗法的临床前结果。通常CAR-T疗法的生产需要将T细胞从患者体内取出，在体外通过基因工程改造表达嵌合抗原受体（CAR）并且扩增，再输注回患者体内。这个过程不但复杂而且耗时较长，而且在将CAR-T细胞输注回患者体内之前通常需要使用化疗清除患者体内的T细胞。

EXUMA公司的策略是使用能够自我失活的慢病毒载体表达构建CAR-T细胞的转基因，将这些慢病毒载体通过皮下注射递送到体内，在体内转染生成CAR-T细胞。这一策略可以省去体外生产CAR-T疗法和使用化疗消除患者体内T细胞的复杂步骤。

在AACR大会上公布的临床前研究中，研究人员在小鼠体内注射了编码靶向CD19的CAR的自我失活慢病毒载体。这一慢病毒载体的衣壳蛋白经过修饰，能够靶向和激活CD3阳性T细胞。研究结果显示，慢病毒载体在小鼠体内成功生成靶向CD19的CD3阳性CAR-T细胞。与此同时，小鼠体内B细胞持续下降，在有些小鼠中B细胞被完全清除。研究人员表示，这一结果显示，体内递送感染CD3阳性T细胞的慢病毒载体可以生成具有正常功能的CAR-T细胞，为克服细胞疗法在生产时间、规模和成本上的挑战提供了新机会。

NK细胞衔接抗体/iPSC生成NK细胞组合显示积极抗癌活性

Cytovia Therapeutics公司公布了其诱导多能干细胞（iPSC）生成的NK细胞与其多特异性NK细胞衔接抗体结合，治疗肝细胞癌的临床前结果。

自然杀伤（NK）细胞是人体中存在的先天免疫细胞，它们和常见的T细胞一样，都有攻击肿瘤细胞的能力，但是杀死肿瘤细胞的机制不同。NK细胞近年来受到广泛关注，它不但可以直接杀死肿瘤细胞，而且可以迅速表达多种细胞因子和趋化因子，募集其它免疫细胞和促进T细胞和B细胞的适应性免疫反应。

Cytovia Therapeutics公司技术平台利用iPSC生成NK细胞。它的优点在于具有无限的增殖能力，能够生产大量具有一致性的NK细胞。使用iPSC同时允许研究人员使用基因编辑技术改良iPSC克隆，从而改善细胞疗法的特征。该公司的Flex-NK细胞衔接抗体具有四价多功能结构，不但可以提高抗体的亲和力，而且可以允许同时识别细胞上的多个抗原。

在AACR大会上，该公司公布了靶向GPC3的Flex-NK细胞衔接抗体CYT-303与iPSC细胞生成的NK细胞（iNK）联用，治疗肝细胞癌的临床前研究结果。研究结果显示，CYT-303与iNK联用，在肝细胞癌模型中表现出比iNK单药疗法更强的体外和体内抗癌活性。该公司的新闻稿指出，这些临床前概念验证研究支持CYT-303单药或与iNK细胞联用，治疗肝细胞癌的临床开发。

治疗实体瘤，基因回路增强CAR-NK细胞效果

Senti Bio公司是一家致力于利用基因逻辑回路，控制细胞和基因疗法活性的生物技术公司。该公司在AACR年会上公布了其用于治疗实体瘤的在研CAR-NK细胞疗法的临床前研究结果。该公司的CAR-NK细胞除了表达靶向肿瘤抗原的CAR之外，还添加了基因回路，让细胞能够可控表达分布在细胞表面和分泌的IL-15。

分泌的细胞因子在刺激免疫系统抗击实体瘤方面具有重要作用，然而它通常与全身性毒性相关。表达在细胞表面的细胞因子可以局部激活CAR-NK细胞，但是对更广泛的肿瘤微环境作用有限。Senti Bio公司的创新可控释放技术让CAR-NK细胞可以同时表达分布在细胞表面和分泌的细胞因子，从而改良它们在实体瘤模型中的功能。

“我们发现，接受具有可控释放IL-15能力的CAR-NK治疗的小鼠中62%出现肿瘤缩小，而只接受CAR-NK细胞治疗的动物中未发现肿瘤缩小。”Senti Bio公司研发副主任Alba Gonzalez博士说。而且进一步研究发现，携带多重基因回路表达IL-15和IL-21的CAR-NK细胞具有更好的抗肿瘤活性和持久性。