美国化学会春季大会亮点：这些分子为老靶点带来新突破

日前，在美国化学会（ACS）的春季2022会议“首次公布”（First-time Disclosures）研讨会上，多家生物医药和技术公司首次公布了在研候选疗法的化学结构。公布化学结构的6款候选化合物中，3款靶向癌症靶点，其它药物分别用于治疗阿尔茨海默病、炎症性皮肤疾病和遗传性血管性水肿。这些新分子中，虽然很多靶向的是被业界关注已久的疾病相关靶点或机制，比如PARP，表皮生长因子受体（EGFR），（磷酸二酯酶 4）PDE4和Tau蛋白，但是它们与已有疗法相比，在作用机制、选择性、给药方式等不同方面做出了新的突破。今天这篇文章里，药明康德内容团队将结合猎药人网站（drughunter.com）和ACS旗下C&EN网站的报道，与读者分享这些新近公布分子结构的候选疗法。

候选药物：LY3372689

研发机构：礼来

靶点：O-GlcNA酶

疾病领域：阿尔茨海默病

图片来源：参考资料[1]

阿尔茨海默病影响全球近4000万人的生活。由Tau蛋白构成的神经原纤维缠结在患者大脑中的累积和扩散，是患者大脑的标志性特征之一，并且与患者的认知能力下降有较为紧密的相关性。O-GlcNA酶（OGA）将Tau蛋白上的糖基清除，让它更容易聚集。

礼来公司的研究人员发现，在小鼠模型中阻断OGA能够延缓Tau蛋白聚集50%。通过多种药物化学优化，科学家们生成了名为LY3372689候选化合物，1 mg剂量下它能够与OGA结合14天，在早期临床试验中它表现出良好的安全性。目前它在2期临床试验中接受评估，预计结果在2024年中获得。

候选药物：AZD9574

研发机构：阿斯利康

靶点：PARP1

疾病领域：癌症

图片来源：参考资料[1]

PARP家族蛋白酶在DNA损伤反应中具有重要作用，已有的PARP1和PARP2抑制剂已经获批治疗携带多种DNA损伤反应缺陷的癌症类型。在刚刚结束的AACR大会上，阿斯利康公布了其PARP1抑制剂AZD5305的首个人体临床试验结果。它表现出良好的耐受性，并且在40位可评估疗效的患者中，达到25%的客观缓解率。

不过这款化合物不能有效进入中枢神经系统，研究人员对AZD5305进行了进一步的优化，通过将胺基放在氟旁边，生成了可以进入中枢神经系统的PARP1抑制剂AZD9574。在小鼠颅内肿瘤移植模型中，它能够有效缩小肿瘤超过155天，并且未表现出显著毒性。这款化合物即将进入临床开发阶段。

候选药物：PF-07038124

研发机构：辉瑞

靶点：磷酸二酯酶 4

疾病领域：炎症性皮肤疾病

图片来源：参考资料[1]

磷酸二酯酶 4（PDE4）抑制剂是治疗特应性皮炎、银屑病等炎症性皮肤疾病的重要治疗选择之一。阻断PDE4能够延缓身体的炎症反应，不过口服PDE抑制剂通常伴有胃肠道毒副作用。辉瑞开发的PF-07038124是一款旨在外用的PDE4抑制剂。它的目标是具有高效性、能够快速被身体清除，并且具有合适的可溶性和渗透性特征，适合外用配方。这款候选疗法已经在治疗特应性皮炎的2a期临床试验中获得积极结果，在低剂量下显著降低患者的疾病面积和严重性。

▲PF-07038124治疗特应性皮炎患者的2a期试验结果（图片来源：辉瑞官网）

在抗IL-4和抗IL-13抗体成为治疗炎症性皮肤疾病有力选择的情况下，这款外用PDE4抑制剂提供了与生物制品联用的新机会。

候选药物：BLU-945

研发机构：Blueprint Medicines

靶点：表皮生长因子受体（EGFR）

疾病领域：耐药性非小细胞肺癌

图片来源：参考资料[1]

靶向EGFR是治疗非小细胞肺癌的主要方式之一。目前已经有多款EGFR抑制剂获批用于治疗非小细胞肺癌，不过大多数癌症最终都会对它们产生耐药性。通常耐药性的产生是由于在EGFR上积累突变，T790M和C797S分别是接受第一代和第三代EGFR抑制剂治疗后，EGFR上最常出现的突变。

BLU-945是一款口服第四代EGFR抑制剂，能够抑制携带双重突变或三重突变的EGFR活性。再鼎医药拥有这款EGFR抑制剂在大中华区的开发权益。在近日结束的AACR大会上公布的初步临床试验结果显示，BLU-945表现出良好的安全性，并且剂量依赖性降低循环肿瘤DNA。而且，放射影像学数据显示患者的肿瘤出现剂量依赖性缩小，其中一名接受最高剂量BLU-945治疗的患者获得部分缓解。

▲BLU-945剂量依赖性降低循环肿瘤DNA（图片来源：Blueprint Medicines官网）

候选药物：KVD900

研发机构：KalVista Pharmaceuticals

靶点：血浆激肽释放酶

疾病领域：遗传性血管性水肿

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遗传性血管性水肿（HAE）是一种罕见的潜在致死性遗传病，其特征是手、足、四肢、面部、腹部、喉部和气管炎症的快速和疼痛疾病发作。目前的疗法靶向血浆激肽释放酶，它们可以抑制缓激肽的释放，降低炎症反应。然而已有疗法均需要静脉注射或者皮下注射，尚无可以针对急性血管水肿发作的口服疗法。

KVD900是一款口服血浆激肽释放酶抑制剂，它的目标是作为急性疗法，治疗HAE患者的血管水肿发作。在2期临床试验中，KVD900显著提前患者症状出现缓解的时间。目前它正在3期临床试验中接受检验。

候选药物：AMG 650

研发机构：安进

靶点：驱动蛋白家族成员18A（KIF18A）

疾病领域：晚期实体瘤

图片来源：参考资料[1]

驱动蛋白（kinesins）是一组分子马达蛋白，帮助完成染色体的分离。抑制这些蛋白可能导致肿瘤中的细胞分裂停止。

AMG 650是一款潜在“first-in-class”的口服KIF18A抑制剂，目前正在1期临床试验中接受评估，用于治疗实体瘤。分子马达（molecular motor）蛋白是一类新兴的靶点类型。百时美施贵宝用于治疗心肌病的mavacameten也是靶向分子马达肌球蛋白。去年登上BioSpace评选的2021年度新一代生物新锐公司榜单的MoMa Therapeutics公司也是一家致力于开发分子马达靶向疗法的新锐公司。