特应性皮炎治疗市场抢夺战

文 | April Chen

日前，辉瑞的Abrocitinib在中国批准上市，用于对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的难治性、中重度特应性皮炎成人患者。这是国内上市的第2款治疗AD的JAK抑制剂创新药，第3款针对中重度AD的系统性用药，现在AD药物治疗市场抢夺战已经打响。

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生物制剂开发在扩大

AD的免疫相关发病机制中，当表皮屏障因为干燥等原因被破坏后，皮肤先天免疫被激活而产生快速适应性免疫应答，这一阶段的核心为Th2活化并伴随着IgE因对过敏源敏感性增加而释放增加，而后Th1, Th17和Th22等也相继应答增加而释放相应细胞因子，疾病变得更复杂，AD会合并其他特应性疾病发生，包括食物过敏、哮喘和鼻炎。

AD主要临床在研的生物制剂相关靶点

安斯泰来和诺华在2000年之初通过上市钙调磷酸酶抑制剂他克莫司和吡美莫司而进入AD市场，占据AD最大的份额10年已久，而之后两家公司都将其皮肤产品业务出售了。如今AD市场的引领者是通过开发Dupilumab引领IL-4/13抑制剂在AD开拓的赛诺菲和再生元，除了目前还有一些靶点在早期临床开发中，赛诺菲也还在持续扩展Dupilumab在AD人群的扩展，除了已经率先拿下6-11岁的中重度AD，目前还在进行6个月至6岁人群的名为LIBERTY PRESCHOOL的III期试验，这些人群的首先拓展也会继续巩固dupilumab在中重度AD人群标准治疗的地位。

其他进入AD治疗市场的药企也在通过开发生物制剂迅速抢占。LEO制药在2015年以7.25亿美元买下安斯泰来的皮肤领域业务，重振AD市场，其靶向IL-13的全人源化抗体Tralokinumab是首款上市的IL-13抗体，能阻断IL-13与IL-13Rα1和IL-13Rα2的结合，已于2021年7月和2022年1月先后在欧盟和美国批准上市。礼来的JAK抑制剂baricitinib在AD的疗效中不突出，目前其靶向IL-13的抗体Lebrikizumab的两个关键III期试验ADvocate1和ADvocate2也报告达到16周EASI-75的主要终点，Lebrikizumab的区别在于阻止IL-13Rα1/IL-4Rα异二聚体复合物的形成和信号传导，但不影响IL-13结合IL-13Rα2 受体，目前公布的数据显示这一特性疗效更佳。

IL-4、13抗体及JAK抑制剂单药III期试验有效性结果

获得他克莫司日本权益的Maruho，于2022年3月28日宣布nemolizumab，全球首款IL-31Rα抗体用于治疗特应性皮炎相关的瘙痒在日本获批上市。最早由罗氏控股旗下日本中外制药开发，Maruho拥有日本权益，Galderma拥有除日本和台湾之外的权益。获批上市是基于用药16周的临床试验结果，在16周时，nemolizumab组瘙痒视觉模拟评分(VAS)相对基线下降42.8%;安慰剂组仅下降21.4%;达到明显的统计学差异（p<0.001）。

协和发酵麒麟也将会是中重度AD市场的竞争者，其首款抗OX抗体KHK4083目前进入III期，在2021年9的EADV会议报告了结果，目前也是同类中疗效数据最优。特应性皮炎患者的皮肤中OX40/OX40L 表达上调，随后促进IL -4驱动的Th2辅助细胞分化，揭示了OX40通路与特应性皮炎相关。这个靶点目前其他跟进速度比较快的还有，赛诺菲处于临床II期的抗OX抗体amlitelimab和处于临床I期的抗IL-13/OX40L 纳米抗体 SAR443726，Glenmark公司完成临床II期的telazorlimab。

3个抗OX抗体治疗中重度AD患者II期试验有效性结果

这些靶向IL-4、IL-13、IL-31、OX40的抗体涌入AD研发后，是否疗效上优于dupilumab，且在dupilumab部分应答和无应答患者中有所作用，还需要时间来验证。

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头对头试验趋势

为了在AD治疗中成为更前线治疗治疗选择，头对头对比的试验正在增多。辉瑞的JAK1特异性抑制剂abrocitinib和艾伯维的upadacitinib疗效是dupilumab的强有力竞争者，也许可成为更优的选择。

这两个抑制剂均完成了与dupilumab头对头的试验。在名为JADE COMPARE的试验中，Abrocitinib 200mg剂量组显示在双主要终点EASI-75和IGA 0/1 均优于，但仅有次要终点之一的瘙痒NRS评分优于dupilumab具有统计学意义。

JADE COMPARE 试验有效性结果

在名为Heads Up 的试验中的主要终点为16周的EASI-75比例，upadacitinib显著优于dupilumab (71% vs. 61%, p<0.001)。

Heads Up试验有效性结果

礼来的baricitinib则选择与类固醇进行头对头临床试验。在II期试验中与类固醇药物triamcinolone头对头试验NCT02576938，结果显示baritinib 2mg相对于外用类固醇未能达到主要终点，16周EASI较基线减少50%以上。而后礼来开始了名为BREEZE-AD7与外用类固醇的头对头III期临床试验，结果显示4mg剂量组能达到IGA 0/1的主要终点。在JAK抑制剂中两个JAK1特异性抑制剂相对于JAK1/2抑制剂baricitinib能展现更好的疗效，有讨论认为baricitinib用于AD的疗效可能受限于剂量不够高，因中重度AD由于皮损面积广泛，炎症影响范围比RA主要累及关节而言更广。

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轻中度AD仍是未满足需求

轻中度AD患者占AD人群60%以上，相对于中重度AD患者的选择正在增加，轻中度AD患者新的治疗选择依然有限。芦可替尼乳膏剂治疗轻中度AD在9月21日获得FDA批准上市，关键性III期试验结果显示，治疗8周后0.75%BID和1.5%BID IGA-TS均能达到39%-53.5%，而安慰剂组为7.6%-15.1%。这样的疗效结果显著优于PDE4抑制剂crisaborole。另一个在获批上市的是Delgocitinib乳膏，目前仅在日本获批上市。

PDE4抑制剂在AD中的开发目前仅有乳膏剂，系统性PDE4抑制剂阿普司特已经被批准用于治疗中度至重度银屑病，而其在AD中的发展却没有进展。大冢的Difamilast乳膏于2021年9月在日本获批上市，用于2岁以上儿童和成人的轻中度AD患者。Arcutis生物制药的roflumilast乳膏仍处于III期试验阶段，其II期试验主要终点未达到，治疗4周EASI相对于基线的变化，roflumilast 0.15% 乳膏相对于安慰剂组降低（6.4% vs. 4.8%），但未达到统计学显著性(p = 0.097)。

除此之外，还有芳烃受体 (AhR) 调节剂tapinarof乳膏也已进入III期研究，包括两项相同的关键试验（ADORING 1 和 ADORING 2），和一项开放标签的长期扩展研究（ADORING 3）。

处于临床阶段的主要轻中度AD外用药物

慢性手部湿疹在AD中最困扰生活方式的亚型，并且缺乏有效的治疗方式，Alitretinoin是唯一一种被批准用于治疗对强效局部皮质类固醇无反应的中重度CHE的系统性治疗。LEO 制药的Delgocitinib乳膏开展了与Alitretinoin头对头的III期研究(NCT05259722)，以期成为新的中重度CHE一线治疗，主要终点为12周手部湿疹严重性指数 (HECSI) 较基线变化。Dupilumab也开展了名为Liberty-AD-Haft针对中重度手部和足部的湿疹试验，主要终点为16周手部和足部达到IGA 0/1的比例，更为严苛。试验主要疗效终点在不同药物间不尽相同，但在次要终点中加入了更多包括POEM、DLQI等在内的生活治疗评分。