在研新药屡屡失败 两款上市药物争议不断 阿尔茨海默病新药研发到底有多难？

文丨Qsher

长期以来，阿尔茨海默病（AD）领域都是新药研发重灾区，临床失败率高达99.6%，堪称研发黑洞。强生、辉瑞、礼来等制药巨头曾纷纷在此折戟，而今“失败者”名单再添一员。

6月16日，罗氏和班纳老年痴呆症研究所联合宣布，crenezumab（克雷内治单抗）在阿尔茨海默症预防倡议（API）项目中的II期临床未达到主要研究终点。这意味着，罗氏crenezumab针对阿尔兹海默症新药研发宣告失败。

而这并非罗氏首次在阿尔茨海默症药物上折戟。

2014年，crenezumab的II期研究失败，相比安慰剂不能明显延缓轻中度阿尔茨海默症患者的认知及功能减退，没有达到主要终点。

2019年1月，罗氏宣布终止crenezumab治疗早期AD的两项III期CREAD1和CREAD2临床研究，因为独立数据监测委员会的期中分析一线结果显示crenezumab 可能无法到达改善患者的临床痴呆综合汇总评定量表评分(CDR-SB评分）的主要终点。

阿尔茨海默病新药研发一直面临巨大挑战。美国药品研究与制造商协会曾发布报告指出，在1998-2017年期间，全球已有146个阿尔茨海默病药物在临床试验阶段遭遇失败。而今，阿尔茨海默病前方还是一片荒漠吗？在研现状如何？又将何去何从？

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沉寂多年的阿尔茨海默病市场

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是目前世界上影响范围最大的神经退行性疾病，据世界卫生组织统计，全球约有5500万人患有阿尔茨海默病。统计表明，阿尔茨海默病以及其他类型的痴呆（Dementia，也可译为“失智症”）已经成为了全球第七大死亡原因。

因AD新药研发是公认的“九死一生”，阿尔茨海默病新药市场曾沉寂多年，已上市药物也较为有限，且多以改善临床症状为主。期间，也有不少药企针对阿尔茨海默病投入巨额经费研发，但大部分以失败告终。

为什么抗阿尔茨海默病药物如此难开发？一个根本原因在于阿尔茨海默病的致病机制，至今仍然未能确定。目前，阿尔茨海默病有多种假说机制，而大量临床研究也主要依赖于不同的假说去寻找治疗或者缓解疾病的方案。因此各大药企对药物的研发仅仅是根据得到共识较多的一些病因假说，如胆碱能假说、β淀粉样蛋白假说和tau蛋白假说等，同时也无可避免导致了新药研发的高失败率。

渤健/卫材Aduhelm是近20年来首个被美国FDA批准上市的AD药物，于2021年6月获批。在Aduhelm获批之前，FDA仅批准过6种阿尔茨海默病治疗药物，但这些药物都只能改善患者的症状，不能减轻AD的病理变化，也不能逆转或减缓疾病进程。这些药分别为：

①1993年批准的他克林（已退市）；

②1996年批准的多奈哌齐；

③2000年批准的卡巴拉汀；

④2001年批准的加兰他敏；

⑤2003年批准的盐酸美金刚；

⑥2014年批准的美金刚/多奈哌齐复方制剂。

此外，除渤健Aduhelm外，绿谷制药AD创新药九期一（GV-971）于2019年在国内附条件获批上市。

自上市以来，Aduhelm、GV-971两款AD治疗药物就备受关注。不过，即使顺利获批，这两款AD新药仍处风口浪尖的巨大争议之中。

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渤健Aduhelm命途多舛

2021年6月，FDA加速审批渤健生物单抗药物Aduhelm上市，用于治疗早期阿尔茨海默病（AD）。至今，渤健Aduhelm获FDA批准上市已近一年，但期间一直饱受争议，风波不断。

一方面用药安全问题屡遭质疑，甚至有患者在接受Aduhelm治疗后死亡；另一方面，在重要市场先后遭遇了上市受挫、限制使用、销售业绩惨淡等一系列负面影响。不完全梳理如下：

Aduhelm的研发治疗是基于淀粉样蛋白假说，但这种假说本身充满争议，反对者认为许多没有阿尔茨海默病的人，其死后大脑中也有斑块，而且为溶解淀粉样蛋白斑块而开展的大量临床试验都失败，那些疗法无一能减慢疾病的进展。

Aduhelm曾因临床试验的不完整性及两个III期试验结果相互矛盾，被FDA咨询委员会几乎一致否定。

在2021年6月Aduhelm获得FDA的加速批准后，有3位FDA咨询委员会专家接连辞职，以示抗议。

由于Aduhelm试验结果缺乏有效说服力，美国多位医生公开表示不会在临床中推荐使用Aduhelm。

2021年7月8日，FDA宣布缩小Aduhelm适用人群范围和使用方法，使之与临床试验中研究的疾病阶段和人群相一致，仅仅用于治疗轻度症状的AD患者。

Aduhelm商业化上市后，患者接受Aduhelm治疗需要在医院静脉给药（约1小时）并配合监控，每4周输液一次，每次输液约4312美元，高剂量输液的成本约为5.6万美元/年，价格相当昂贵。早前渤健三季度财报公布，Aduhelm上市后的销售业绩仅为30万美元，业绩相当惨淡。

2021年11月初，一例老年患者接受渤健阿尔茨海默病药物Aduhelm治疗后死亡；

2021年11月，渤健方面收到欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）对Aduhelm申请的“负面趋势投票”，CHMP拒绝Aduhelm在欧洲上市。

2021年12月，由于Aduhelm业绩惨淡，商业化上市失败，渤健计划裁掉多达1000名的员工，其中渤健首席研发官Alfred Sandrock也因此被迫离职。

2022年3月，渤健宣布取消Aduhelm商业化团队，并裁撤美国部分员工。

2022年4月，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）正式决定将渤健旗下颇具争议的阿尔茨海默病药物Aduhelm的医保覆盖范围严格限制为仅用于参与临床试验的患者。

2022年4月，渤健阿尔茨海默病药物Aduhelm的困境仍在继续。渤健已决定撤回其在欧洲提交的营销授权申请（MAA）。

……

在Aduhelm屡屡遇挫之后，卫材和渤健目前正积极开发第二款阿尔茨海默病药物lecanemab。

目前，卫材正在通过加速审批途径向美国FDA提交lecanemab。lecanemab是一种研究性抗β淀粉样蛋白（Aβ）原纤维抗体，用于治疗阿尔茨海默氏症引起的轻度认知障碍和轻度AD且确认大脑中存在淀粉样病变的患者。

卫材/渤健第二款阿尔茨海默病药物lecanemab的命途如何？新浪医药（sinayiyao）将持续关注。

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绿谷制药九期一®饱受争议

而在国内获批上市的绿谷制药甘露特钠胶囊（GV-971，商品名：九期一）同样饱受争议。

2019年11月2日，九期一®被国家药监局有条件批准上市，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。同年12月29日，九期一®正式在国内上市。是中国原创、国际首个脑肠轴机制的AD创新药。

随后，九期一®展开了国际临床步伐。九期一®国际多中心3期临床试验申请（IND）于2020年4月获得美国FDA批准，并于2020年10月启动。绿谷制药此前表示，九期一的国际多中心Ⅲ期临床试验的52周双盲期研究计划有望在2025年全部完成，然后开展欧美地区的新药注册上市工作。

不过，目前，国产阿尔茨海默病新药九期一（GV-971）已暂停国际布局。据绿谷（上海）医药科技有限公司官网发布的公告显示，受脱落率增高、资金等因素影响，目前在研的九期一®国际多中心三期临床试验将提前终止。

值得注意的是，九期一的获批也充满争议，主要围绕临床试验数据、机制不清等问题，再加上阿尔茨海默病发病机理至今不明，属于神经系统退行性疾病，病程较长，药物的有效性往往难以被证实，一旦获批，药物亦难以被证伪。所以，对于九期一上市后的临床疗效和安全性观察，具体疗效如何还需更长期的观察。

对此，国内方面，绿谷制药表示，将全力保证GV-971上市后在研临床试验的顺利推进。其中，观察期为2年的两项主要上市后长期疗效和安全、长期安全性临床研究，均处于患者正常入组阶段。长期疗效和安全性研究同时纳入GV-971作用机制相关血液生物标志物及肠道菌群检测，在GV-971中国3期临床及临床前机制研究结果基础上进一步评估GV-971对阿尔茨海默病患者长期疗效及对生物标志物的影响。

就目前而言，对于终止争议所需的更多有力临床数据，仍需给绿谷制药九期一一些时间。

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AD治疗新药仍是凤毛麟角

众多药企投身巨大蓝海市场

目前，全球使用的AD治疗新药仍是凤毛麟角，但市场是一片蓝海。公开数据显示，2020年全球阿尔茨海默病药市场规模达到了230亿元，预计2026年将达到257亿元，年复合增长率为1.5%。

虽然诸多在研企业频频折戟，但巨大的市场需求仍驱动药企不断进入这个“九死一生”的研发赛道。

如此前至少已有两款AD药物研发折戟的礼来，在AD药物的研发上也是越挫越勇。其研发的AD新药donanemab将有望在今年完成上市申请。与此同时，今年4月8日，该药在中国申报的临床试验申请也已获受理。值得一提的是，该药物是靶向β淀粉样蛋白N3pG的抗体药物，位居2022年最受期待上市药物榜首。

美国阿尔茨海默病学会发布的《阿尔茨海默病药物研发产品线：2021》报告显示，截至2021年1月，总计有152项临床经验正在进行中，涵盖126个在研药物。其中三期临床试验41个，二期87个，一期24个。超过80％的在研药物属于改变疾病进展类，即针对阿尔茨海默病潜在的生物学机理发挥作用。剩余两大类分别是针对改善认知功能和减少神经精神症状。

据ClinicalTrials.gov网站显示，截至2021年9月12日，全世界进入Ⅲ期临床阶段的治疗阿尔茨海默病的在研新药仅有17种、在研试验47项。

全球进入Ⅲ期临床的阿尔茨海默病在研新药

▲截至2021年9月12日，数据来源：ClinicalTrials.gov

与此同时，如此巨大的市场，也吸引着国内药企尝试阿尔茨海默病的新药研发，除了绿谷制药之外，东阳光药、海正药业、通化金马、恒瑞医药等也纷纷投身AD新药研发，在研的国产AD药物中，通化金马的1.1类新药琥珀八氢氨吖啶片在国产新药中的研发进度较为领先，2017年率先进入Ⅲ期临床；此外，针对已上市药物，相关仿制药企则更是前赴后继。

新药研发注定漫长且需经过重重考验，沉寂多年的阿尔茨海默病市场新药市场即使布满争议，但也可见曙光。