iPSC商业简史：年轻赛道正在缔造医学神话

作者：北北

诱导多能干细胞（iPSC）是近年来干细胞领域最重大的突破之一，自诞生便成为国际干细胞界的研究焦点。用于重编程的体细胞包括皮肤细胞和血细胞，还包括其他细胞类型，如毛囊、脐血和尿液。

这种个性化的疾病治疗方法不仅可以规避免疫排斥的风险，还能避免使用胚胎干细胞带来的伦理方面的争论。且通过不断改良的细胞培养方法和CRISPR技术的进步，iPSC目前已经可用于探索疾病发生和发展的原因，开发和测试新的药物和疗法，进而推动癌症、心血管、神经退行性疾病等多方面疾病研究领取的长足进步，应用前景十分广阔。

iPSC的发展沿革及应用范围

2006年，日本京都大学山中伸弥（Shinya Yamanaka）团队在《Cell》上率先报道了iPSC的研究。

在ES细胞（胚胎干细胞）培养条件下，研究者将四种转录因子Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4通过逆转录病毒载体转入小鼠的成纤维细胞，使其变成了多能干细胞。这一发现意味着未成熟的细胞能够发展成所有类型的细胞，也由此创立了人工诱导多能干细胞。这一突破性的研究，也让山中伸弥与英国的约翰·戈登荣获了2012年诺贝尔生理学或医学奖。足见该领域巨大的发展前景及国际科研界对该领域的重视。

经过不断技术优化，iPSC已经可以从多种体细胞（包括血液、尿液、皮肤等）中诱导。方便iPSC针对不同疾病创建基因定制细胞株，同时降低免疫排斥风险的优势，在诸多领域已经得到应用。

目前，IPSC商业化的方法包括：

>>细胞治疗：IPSC正在多种细胞治疗应用中探索，以逆转损伤或疾病；

>>疾病建模：通过从目标疾病患者的组织样本中生成iPSC并将其分化为疾病特异性细胞，可以有效地“在培养皿中”创建疾病模型；

>>药物开发和发现：iPSC通过提供生理相关细胞用于化合物识别、靶点验证、化合物筛选和工具开发；

>>个性化药物：使用CRISPR等技术可以在多种细胞类型中精确、定向地创建敲除和敲入（包括单碱基变化）。将iPSC与基因组编辑技术相结合，为个性化医学增加了新的维度。

>>毒理学测试：iPSC可用于毒理学筛选，即使用干细胞或其衍生物（组织特异性细胞）评估活细胞内化合物或药物的安全性。

iPSC与神经退行性疾病

当下，包括各种神经退行性疾病在内的脑相关疾病，已经超过心血管病和癌症成为人类健康最大的威胁。过往神经系统疾病的研究技术瓶颈在于无法准确理解变异基因是如何导致疾病的。无论是动物模型还是直接获取病例组织样本，都存在缺陷。

基于CRISPR/Cas9的功能基因组学，提升了人类阐明哺乳动物细胞生物学的能力。然而，以前大多数基于CRISPR的筛查都是在癌细胞系中进行的，而不是在健康的分化细胞中进行的。

通过阿尔茨海默症等神经退行性患者的组织样本，借助CRISPR技术，能够有效促进iPSC衍生神经元，然后找出控制与这种疾病相关的细胞缺陷的基因，最终确定有效的治疗目标。因此，iPSC技术的不断成熟为神经退行性疾病提供了全新的治疗手段和巨大的临床价值。

2019年8月15日，《Neuron》杂志发表了一篇文章，详细描述了加州大学旧金山分校和NIH科学家团队开发的基于CRISPR干扰（CRISPRi）的平台，用于iPSC衍生的人类神经元的遗传筛查，该技术能系统的改变人类干细胞衍生的神经元的基因活性，首次将干细胞衍生细胞类型和CRISPR筛选技术成功结合，可能会从根本上改变科学家研究脑疾病（阿尔茨海默症、帕金森）的方式。

阿尔茨海默病（AD）是引起痴呆的最主要原因，它已经迅速成为本世纪负担最重的疾病之一。最新数据显示，到2050年痴呆在欧洲的发病率将增加一倍，全球范围内发病率将增加两倍。由于起病隐匿常被人们所忽略，这种持续进行性发展的疾病会严重损害人的认知功能。

它的主要症状有两个：一是β-淀粉样蛋白在神经元细胞外异常沉积形成的老年斑，二是tau蛋白的异常磷酸化所形成的NFTs（神经元纤维缠结）。

虽然目前有多种体外和体内模型可帮助研究人员了解上述 AD 的发病机理并进行临床前测试，但是各种模型都有明显的缺点。理想的疾病模型应模仿 AD 的真实发展进程，展现进行性神经变性以及淀粉样斑块和神经原纤维缠结的形成。

因此，技术不断完善的iPSC，可以产生AD患者特异的神经元，在AD疾病建模领域也迎来长足发展。

值得一提的是，iPSC在3D打印领域也取得进步，由人的 iPSC 产生类器官—脑类器官，是类似于人脑的体外自组织 3D 结构，是神经退行性疾病建模中的有力武器。在阿尔茨海默氏症的研究中，3D 脑类器官可以重现完整的β淀粉样蛋白沉积物，tau缠结和神经变性。衷心期望在药物进展缓慢的AD 领域，通过iPSC在疾病建模领域的优势，为AD的药物研发和疾病机制带来突破。

iPSC攻克癌症

近年来，肿瘤免疫治疗迎来突破性进展，以抗PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂在实体瘤领域逐步改写各个癌种的标准治疗方案；CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域实现了部分癌种治愈的可能。在带来诸多优势的同时，如何有效提高患者响应人群数量、提升治疗效果、降低耐药率，也是当下肿瘤免疫疗法面临的困境。

iPSCs因其独特的自我更新特性和基因工程能力，为细胞治疗提供了“无限供应”。从健康捐赠者处收集并重新编程为稳定的iPSC系，重新编程的IPSC可以被工程化并分化成不同的免疫细胞，如T细胞、自然杀伤（NK）细胞等。可以有效弥补肿瘤免疫疗法的缺陷。

另外，NK细胞可以通过基因敲入或敲除进行基因修饰，以提高疗效，减少宿主排斥反应，或增加异基因NK疗法的体内持久性。近年来，iPSC-NK细胞疗法发展迅速。

iPSC企业 Fate herapeutics

借助CAR-T领域的发展势头，2007年成立，总部在加州的美国Fate herapeutics药物公司是iPSC来源相关细胞疗法进展最快的公司。近几年，Fate herapeutics获批了数款通过iPSC制备的CAR-NK、CAR-T细胞疗法的临床试验。

2019年2月，明尼苏达大学与Fate Therapeutics合作开发的异基因iPSC衍生NK细胞疗法（FT500）获得FDA批准进行临床试验（NCT03841110）。临床前数据为FT500单药治疗和联合ICI治疗晚期实体瘤的临床研究提供了有力的证据。

2020年，Fate Therapeutics在NEJM上发表了同时嵌合有三个抗癌成分设计（细胞表面嵌合有CD-19靶标抗体、CD16 Fc受体、IL15受体片段）的iPSC来源CAR-NK细胞免疫治疗产品FT596的I期研究数据（NCT03056339），疗效与安全性都令人期待在更大样本量上的表现。

2021 ASH 大会上， Fate Therapeutics发表了全球首个iPSC衍生CAR-T细胞FT819的研究数据（NCT04629729）。该研究是将FT819作为单一疗法并与IL-2联合应用于复发/难治性B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和前体B细胞急性淋巴细胞白血病受试者的I期剂量发现研究。该研究将包括剂量递增阶段和扩大阶段，参与者将被纳入适应症特定队列。

诱导多潜能干细胞iPSC的细胞治疗目标，包括没有其他可行治疗方法以及需要修复或替换功能失效组织的任何疾病或损伤。尽管在疾病建模和药物开发应用中使用iPSC取得了进展，但在人类患者中实现iPSC及各种类型的衍生细胞治疗的广泛应用仍是一条漫长的道路。