新冠疫苗之后 下一个百亿级疫苗赛道？

近日报道消息，葛兰素史克(GSK)表示其呼吸道合胞病毒(RSV)候选疫苗在一项三期试验中已取得积极成果，试验达到主要终点并且没有发现意外安全性问题。同时，候选疫苗针对RSV的A型病毒和B型病毒的保护效力一致，而且对70岁以上老年人的保护效力也类似。这一III期临床试验的详细结果将在同行评议科学期刊上发表，并且在未来的科学会议上发布。此疫苗为第一个在60岁及以上的成年人群体中显示出具有统计学意义和临床意义疗效的RSV候选疫苗。

据了解，GSK计划立即与监管机构合作，并预计在今年下半年提交监管报告。为此，GSK有望成为第一个研发出RSV疫苗上市的企业。

RSV是什么

呼吸道合胞病毒( Respiratory Syncytial Virus，RSV)，是引起婴幼儿、老年人及免疫功能缺陷患者下呼吸道感染的重要病原体，是导致支气管炎和肺炎的主要原因，发病症状类似于感冒。虽然感染RSV病毒对于正常成人来说表现为头疼、发炎等常规感冒症状，但对婴幼儿或老年人等弱势群体来说，RSV的威胁可能是致命的。不幸的是，直到目前还未研发出一款能够预防RSV的疫苗上市，为此医学界前仆后继的对此类病毒的预防疫苗进行研发攻克。

RSV是常见的肺部传染性病毒，目前还没有针对该疾病的疫苗或特异性治疗方法。阿斯利康的Synagis（Palivizumab，帕利珠单抗）是目前全球唯一获得批准的RSV感染预防药物，但其适应证也仅仅是针对高风险的早产儿，且价格非常昂贵，接种程序复杂。帕利珠单抗早在1998年已经获批上市，但至今仍未在国内获批。

RSV病毒基因组长约15.2kb，编码11种蛋白质。根据基因组序列RSV分为A、B两种亚型，两种亚型的毒株可同时引起传播感染，但一般只有一种亚型的毒株占主导地位。其中两个跨膜蛋白G蛋白和F蛋白是病毒的两个主要保护性抗原。

RSV病毒结构示意图

（源自参考文献）

RSV疫苗的发展历程

RSV病毒发现于1957年，对于疫苗的研发也随即展开。全球首个进入临床研究的产品是辉瑞的RSV福尔马林灭活疫苗，当时疫苗制备的常规手段即减活或灭活。

然而，问题出现了，这个疫苗不但没有对接种者产生保护，反而出现了疾病增强作用（ERD，disease enhancement，即接种疫苗反而导致接种人群对下一次感染或其它病毒的感染更为敏感）。前后开展的多项研究均观察到，受试者存在再次感染RSV病情加重的现象，甚至在一项研究中，试验组的20个婴儿16个病情严重需要住院治疗, 住院率高达80%，其中还有两个14个月和16个月的婴儿死亡，而对照组21个受试者只有1个住院。就此FDA紧急叫停了所有RSV疫苗的临床研究，并要求之后所有的RSV疫苗在开展临床研究之前需要提供证据证明不会产生类似后果。

这一次重大事故直接导致很长一段时间的疫苗研发的停滞，直到近几年才逐步发现，疾病增强的可能原因是疫苗激活了TH2-CD4+T细胞，从而导致相关细胞因子介导肺炎的发生，且这一现象尤其容易在婴幼儿中发生；同时，研究人员进一步发现，该灭活疫苗并不能诱导产生足够的中和抗体对接种者起保护作用。

自RSV病毒被发现至现在的60多年时间里，国际疫苗巨头公司辉瑞、GSK以及美国的Novavax都曾在这一领域摔倒。

比如，美国生物科技公司Novavax，就曾多次在RSV疫苗上遭遇重大失败，一度处于破产边缘。其研发的F蛋白重组纳米颗粒疫苗（ResVax），曾一度被视作是最具潜力的RSV疫苗。该疫苗在1600名老年人参与的II期研究中大获成功，Novavax的市值也一度被狂热的投资人捧至22亿美元。但这一成功没有延续到III期结束，2016年9月公司宣布针对11,856 名60岁及以上老年人的III期临床试验失败，结果未抵达主次要临床终点。当时有媒体报道称其为2016年最大的临床研究悲剧事件，公司市值当即缩水80%至不足3亿美元，并引发部分裁员。2019年2月28日，Novavax再度宣布该疫苗在孕妇中的研究未抵达主要终点，这项共有4,600名孕妇参与为期四年的研究，结果仍旧不理想。

RSV疫苗的市场潜力

据WHO统计，全球每年有6500万儿童确诊感染RSV，其中每年350万儿童因RSV感染导致住院治疗，2岁以下儿童感染率高达90%，而每年有16万儿童因RSV病毒感染死亡。研究数据表明，2019年全球5岁以下儿童中有超过10万人死于RSV引起的急性下呼吸道感染，其中近一半死亡（近4.6万人）发生在6个月以下的儿童中。这相当于，全球5岁以下儿童中，每50人就有1人死于RSV感染，6个月以下儿童中，每28人就有1人死于RSV感染。

除儿童外，老年人和患有慢性肺部疾病的人感染RSV后也有很大概率会发展成重症，甚至死亡。据估计每年全球65岁或以上成人中亦有5.5%感染RSV，儿童和老年人等弱势群体由于免疫力较低或为感染RSV的主要原因。

据CDC称，每年美国RSV在5岁以下儿童中造成约5.8万人住院和100-500人死亡，在65岁以上人群中造成17.7万人住院和1.4万人死亡，在老年人感染人群中的致死率较高，应引起重视。

几十年来由于因RSV感染而导致的住院或死亡，不仅造成了对生命的威胁，对医疗系统的治疗开支也是很大负担，因此，一款能够预防RSV病毒的疫苗，变得尤为重要和紧迫。RSV疫苗开发在过去十年中取得了重大进展，有望成为继新冠疫苗之后，全球主要疫苗企业的下一个大目标。

根据预测，假设其中一些疫苗和抗体的商业化和推出到2024年 ，RSV 疫苗和抗体市场预计将在2024-2028年期间以38.90%的复合年增长率增长。预计2024年全球 RSV疫苗和抗体市场规模将达到25.6亿美元，到2028年将增至95.3亿美元。接近百亿级美元的市场空间，将为疫苗企业带来巨大的研发动力和可观的业绩增长空间。

竞争格局

目前，全球正在研制多种针对不同免疫对象的候选疫苗，包括减毒活疫苗、亚单位疫苗、载体疫苗和纳米颗粒疫苗等，其中亚单位疫苗和纳米颗粒疫苗适用于孕妇和老人，减毒活疫苗、载体疫苗和部分亚单位疫苗有望用于婴幼儿突破方向。

近年来，随着RSV分子生物学研究的深入和新型疫苗设计策略的应用，RSV疫苗研究进展迅速。2019年9月4日，强生旗下的杨森（Janssen）公司宣布，美国FDA授予其在研RSV疫苗突破性疗法认定，基于其临床数据“与临床可用护理标准相比，该疫苗显示出实质性改善”，该突破性疗法认定代表着在预防RSV感染方面的一个重要突破。Janssen公司采用新病毒载体平台的独特特性，将表达RSV病毒融合蛋白的独特特性，将表达RSV病毒融合蛋白的转基因包装在腺病毒载体中。

GSK 在 RSV 疫苗领域的布局是比较早且进展较快的，也均是基于融合前构象的F蛋白：

·针对孕妇开发了不加佐剂的RSVPreF3疫苗；

·针对婴幼儿开发了基于腺病毒载体的 RSV 疫苗，主要想诱导Th1偏向性反应；

·针对老年人则选择了其已经在重组带状疱疹疫苗开发中在老年人群体已广泛使用的AS01b佐剂+PreF蛋白。

Pfizer 的 RSV 疫苗是一个双价的重组蛋白疫苗，包含了融合前构象的 RSV-A 和 RSV-B 型 Pre-F 蛋白各 60μg。Pfizer 也是目前唯一一家同时在进行孕妇和60岁以上老年人两个 RSV III 期临床的厂商。

Moderna在今年也宣布了mRNA-1345在60岁及以上老年人群中的关键3期临床研究，mRNA-1345使用了与莫德纳COVID-19mRNA疫苗相同的脂质纳米粒(LNP)，并含有优化的蛋白质和密码子序列。此前，美国FDA已授予 mRNA-1345用于60岁及以上老年人群的快速通道资格(FTD)。

RSV疫苗研发企业处于三期临床情况

2022年，这些疫苗的中期数据和临床发布值得观察。

在预防药物方面，赛诺菲和阿斯利康合作开发处于临床III期的单抗nirsevimab，旨在预防RSV引起的下呼吸道感染，可将因为RSV感染需要治疗的下呼吸道感染风险降低79.5%，在2b期和3期试验中已显示出对早产儿和足月婴儿的保护力。该药物已被美国FDA授予突破性疗法资格认定。

国产RSV产品方面，目前还尚未有公司在进行RSV疫苗的临床III期阶段研究，在研企业也是屈指可数。处于临床阶段的仅有爱科百发、艾棣维欣。其中，爱科百发的齐瑞索韦并非疫苗，而是一款RSV融合蛋白抑制剂。今年4月爱科百发公布，齐瑞索韦在治疗呼吸道合胞病毒（RSV）感染的住院婴幼儿中的临床三期试验达到主要终点，计划在2022年年中在国内提交上市申请。艾棣维欣的ADV110则是RSV蛋白亚单位候选疫苗，目前处于II期临床阶段。未来，这两款产品若能顺利获批，或许能带来一定的想象空间。

总结

基于RSV疫苗的稀缺性和巨大的市场潜力，国际巨头已纷纷布局，并在近些年加大研发力度以及加速临床试验进程，取得了很大阶段性成果，而最先取得疫苗的获批上市能够最大化享受先发优势的红利。

对于国内疫苗企业来说，与其在已有大疫苗品种领域内卷竞争，不如向RSV疫苗这一还未被开发的田地默默耕耘，另辟蹊径，不失为一种良好的策略。

 来源：新康界