mRNA疫苗在新冠期间的横空出世，让BioNTech公司的名字迅速出圈，为更多人所知晓。这家成立于2008年的新锐在十多年的低调积累后一鸣惊人，不仅带来了首款获得FDA批准的mRNA疗法，其10个月的研发速度也创下了生物医药产业的纪录。在取得从零到一的突破之后，BioNTech公司的未来将如何布局？从这家公司今日发布的创新展望中，我们能窥见其未来5-10年的发展方向。
目前的许多疾病之所以难治，很大一部分原因在于我们不了解背后的生物学。BioNTech也将“深度理解免疫系统”列为了其创新支柱之首。在整场分享的开头，其首席执行官Ugur Sahin博士就强调了理解免疫系统的重要性。他指出这一系统在超过80%的人类疾病中都扮演了核心角色。不同的免疫细胞能影响人体中的每一个器官，它们可以精准地杀死病原体或是靶向的其他细胞，也能产生长期的免疫记忆力。对于癌症、感染性疾病、自身免疫疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、以及炎症性疾病，都有潜在的应用价值。
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以免疫T细胞和B细胞为例，根据其参与的功能，BioNTech设计了五类理解和利用免疫机制的方法。其一是我们很熟悉的mRNA疫苗，用于诱导产生抗体，治疗感染性疾病；其二是利用mRNA疫苗开发癌症疫苗，针对共享或个体化的肿瘤抗原；其三是利用T细胞开发CAR-T，TCR-T，或是其它未经工程化改造的细胞疗法，同样针对共享或个体化的抗原；其四是设计新一代的免疫调控疗法；最后则是使用mRNA技术来直接编码抗体或是细胞因子等效应分子。BioNTech公司所介绍的靶点发现项目主要针对癌症——癌症突变带来了巨大的异质性，也是导致癌症疗法失效的根源。据估计，只需5-20年的时间，癌症患者体内就能积累至多10000种突变，而这些突变可能成为药物所针对的靶点，且其中约有15-20%的突变具有免疫原性，可以成为疫苗所针对的对象。通过DNA/RNA测序和序列分析，研究人员们可以发现并验证属于癌症的突变组，阐明其免疫原性，并设计个体化的癌症疫苗，用于治疗病患。
今年2月，BioNTech公司已和合作伙伴一起在Nature Reviews Drug Discovery上发表了综述，阐述了发现个体化癌症疫苗新抗原方面的洞见，详情可参见药明康德内容团队的报道。在其分享中，该公司提到其已对超过1400名患者进行了筛选，覆盖28种不同的癌症适应症。在大约1700个肿瘤样本中，研究人员们选择了超过1.25万个新抗原，并已对超过420名患者进行了治疗。总体来看，这些新抗原展现出了明显的“长尾”趋势——超过一半的靶点只出现了一次，表明这一类疗法可能是高度个体化的。
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BioNTech采用了多平台的创新策略，期望打造不区分技术（technology-agnostic）的创新引擎。其平台技术包括mRNA疫苗、细胞和基因疗法、靶向抗体、小分子免疫调节剂、核糖生物疗法（Ribologicals，如mRNA编码的细胞因子）、以及新一代的免疫调节疗法。
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在分享中，该公司主要介绍了其mRNA技术，指出这个平台具有多种不同的mRNA形式，每一种mRNA根据特定的用途进行了优化。比如骨架经优化的鸟苷mRNA（uRNA）可重复施用，能引起强效的T细胞反应，可用于开发个体化的新抗原疫苗；骨架和核苷都经过优化的mRNA（modRNA）可引起强效的B细胞反应，能用来开发感染性疾病疫苗，或是用mRNA来编码抗体和细胞因子；而具有扩增特性的mRNA（saRNA和taRNA）则能在低剂量下维持表达，同样可以用于感染性疾病疫苗的开发。此外，该公司也在设计一系列创新递送方法，用于局部、组织特异、或是系统化的给药。BioNTech使用数字化的工具，进行新抗原的预测，以及新冠变种的监控与预测。前者可以发现、预测、以及分析新抗原的特性，并借助人工智能工具使得预测模型更为精准；后者则能更快地找到新冠病毒的新变种，分析其免疫逃逸能力。这一块支柱中，BioNTech谈到了对于大批量mRNA以及个体化mRNA的生产能力。这有助于该公司更快带来造福病患的疗法。根据其官方介绍，这五大支柱能形成有效的整合，带来“合成医学的新纪元”。BioNTech提到，在全球范围内，有20%的死亡病因是由于传染性疾病，2019年的数据显示在全球造成了超过1000万人死亡。而且据估计，全球大约还有超过60万种未知病毒可能造成人类感染，产生威胁。在病毒之外，微生物的耐药性也是全球的重大健康危机。在传染性疾病中，BioNTech首先期待使用其新冠疫苗来应对未来的疫情。在报告中，该公司提到开发用于儿童的疫苗，以及针对不同变种进行优化的疫苗。考虑到新冠变种出现的频繁程度，这一块工作会是其未来的重点方向之一。
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新冠之外，BioNTech也在开发针对疟疾、肺结核、以及HIV的疫苗。这些疾病每年在全球造成了几亿人感染，数百万人死亡。正如比尔及梅琳达·盖茨医学研究院首席执行官Emilio Emini博士在药明康德健康产业论坛上提出的那样，在低收入的国家和地区，为了提高医疗的可及性，改善人们的健康，预防或许比治疗更加关键。如果能针对这些疾病开发出有效的疫苗，就能第一时间预防感染，从而不必担心如何治疗感染。
其他传染性疾病方面，BioNTech也正在合作开发针对流感和带状疱疹的疫苗，前者预计在今年更新数据，后者预计在2022年下半年启动临床试验。针对细菌的精准抗菌疗法也正在策划之中。
BioNTech在肿瘤学领域有着非常多的布局。从去年Q3的季报就可以看到，治疗癌症是该公司未来的重点发力方向。在其管线中，我们看到了基于mRNA技术的多种疫苗和创新疗法，也看到了细胞疗法、抗体疗法、以及小分子免疫调节剂的存在。这些不同的疗法还能形成组合，以期更好地发挥功效。
在mRNA抗癌疗法中，BioNTech的高管着重介绍了autogene cevumeran（BNT122），这是一种基于mRNA的个体化新抗原特异性癌症疫苗。在今年6月的早期数据中，该疫苗与抗PD-L1抗体atezolizumab和化疗联用，在治疗接受手术切除的胰腺癌患者的1期临床试验中获得积极结果。它也有望用于黑色素瘤与结直肠癌等多种其他癌症类型。
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其mRNA抗癌疗法的另一个平台是FixVac。这一平台技术针对的是肿瘤经常表达的共享抗原，通过mRNA技术表达后，可以激发强力和精准的先天和适应性免疫反应。针对不同癌症，BioNTech公司也已经开发了多款候选疫苗，譬如治疗黑色素瘤的BNT111，治疗前列腺癌的BNT112，治疗HPV16阳性头颈部鳞状细胞癌的BNT113，以及治疗非小细胞肺癌的BNT116。这些疗法目前均处于较早期的阶段，今年尚未有更新数据的计划。
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值得一提的是，BioNTech的抗癌管线并非只限于mRNA疫苗。其双特异性分子BNT311可靶向PD-L1与4-1BB，这也是两大已经过验证的靶点。依照设计，该疗法可以阻断免疫检查点，并带来T细胞的共激活。在接受过大量其他疗法的实体瘤患者中，这一新分子正在接受检验。在61名患者中，有4人获得了早期的部分缓解，癌症类型覆盖三阴性乳腺癌（1人），卵巢癌（1人）以及曾使用免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌（2人）。另一些数据表明，该疗法在接受过免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞患者中，可能取得更好的效果。该公司的另一款双特异性分子BNT312靶向的是CD40与4-1BB，可增强T细胞与抗原呈递细胞之间的突触结构，协助免疫系统的激活。该公司同时还在开发更多创新的癌症疗法。其新型细胞疗法包括靶向CLDN6的CAR-T疗法BNT211，靶向体内新抗原的个体化T细胞疗法BNT221，以及尚在开发中的TCR-T细胞疗法平台。其核糖细胞因子（RiboCytokines）平台则希望能系统性地递送编码细胞因子的mRNA，突破现有细胞因子疗法的局限。据公司透露，这一平台有望优化安全性和耐受性，可延长血清半衰期，有较高的生物可利用度，同时剂量和毒性也更低。
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自2008年成立以来，BioNTech曾在癌症领域做了多年的研究。其个体化mRNA癌症疫苗在2014年进入临床试验，2017年也在《自然》杂志发表论文，彰显其mRNA疫苗减少黑色素瘤患者复发的潜力。2020年至今，这家公司更多是以开发感染性疾病疫苗的形象出现在公众面前，但mRNA技术的潜力远非如此。如今，该公司有着16个研发项目，21项临床试验，主要覆盖感染性疾病和肿瘤学。而在2030年，该公司则期望在多种不同的疾病领域带来获批的产品。在感染性疾病和肿瘤学，这些疾病领域还可能包括中枢神经系统疾病和心血管疾病等。mRNA技术在新冠疫苗之外，能否再次惊艳世界？我们拭目以待！
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