外泌体疗法正当时，解析国内外业态分布差异及我国发展趋势
一定数量的技术/候选管线已通过临床转化进入了商业化阶段，主要集中在以下三个领域：特异性生物标志物（诊断）、生物药/化药递送系统（载体）、治疗疾病的新型药物。
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外泌体（Exosomes）在2013年因诺奖引发广泛关注，其基础研究因此迎来一轮热潮并延续至今。据PubMed数据库所示（2012.1-2021.12），2016年外泌体相关研究报道较2015年增长47.42%，2021年发文量最高，突破4000篇。学界的热情使外泌体在提取、纯化、修饰等方面屡获突破的同时，一定数量的技术/候选管线已通过临床转化进入了商业化阶段，主要集中在以下三个领域：特异性生物标志物（诊断）、生物药/化药递送系统（载体）、治疗疾病的新型药物。
外泌体富集于人体生理或病理状态下的体液、分泌物或组织内。大多数情况下，在患者病程的多个阶段，癌化、应激或受损的细胞较正常细胞分泌更多外泌体，其中所包含具有显著差异的生物活性物质是用于疾病检测的关键信息，同时也是外泌体应用于诊断领域的核心价值。值得注意的是，外泌体在诊断市场备受关注与业界提出的创新诊断概念关系密切。2014年前后，液体活检（Liquid Biopsy）、伴随诊断（Companion Diagnostics）概念在国内医学界得到广泛认可及拥簇，这或是外泌体走进业界视野的开端。隔年，MIT Technology Review杂志发布2015年十大突破技术榜单，外泌体与液体活检绑定并开启了临床应用探索。直到2019年新冠爆发后，POCT（即时检验）技术迎来大量研发及市场需求，已经有一定研究基础的外泌体再次御风而行。当下，体外诊断（IVD, In Vitro Diagnosis）成为国内企业及投资者的“心头好”，外泌体依旧被寄予厚望，被誉为未来“精准检测三大支柱”，有望与CTC、cfDNA一同协助患者对抗顽疾。早期，大量研究从不同疾病、不同来源样本等方面切入，以验证外泌体对不同疾病的检测性能，并在一定数量样本的检测中均取得了良好特异性及敏感度，这使外泌体在诊断（检验）领域的研发、应用及商业化明显快于基于外泌体的疗法或载体应用。现阶段，国外头部企业产品商业化进展稍显乏力，阻碍其发展的原因主要来自于在真实世界应用中，对于终端群体（医师、患者）来说，有两个重要的诉求未被满足：一是临床参考价值、二是检测应用成本。目前，基于外泌体的商业化检测产品主要集中在肿瘤及神经退行性疾病。肿瘤方面，国外领袖企业Exosome Diagnostics的ExoDxTM Prostate (IntelliScore)是一种基于尿液的排除性检测，开创了前列腺癌无创检测的先河。据其官网公开信息所示，检测结果最终以评分形式出具，以辅助医师进行判断，之后仍需医师结合患者其他指征决定是否进行组织活检。与上述情况类似，东京医科大学校办企业Theoria Science在与医疗机构合作实施针对胰腺癌及其发病风险的研究中，个人需自费前往合作方湘南镰仓综合医院进行检测，单次费用约为5万日元。该技术的开发者东京医科大学教授落谷孝表示：“该方法有助于发现1-2期的早期癌症。目前，如果检测显示患胰腺癌的可能性比较高，还可以通过影像诊断来确诊。”由此可见，面对临床已有的“金标准”，应用于患者病程某一阶段精准检测的外泌体诊断稍显“尴尬”，这导致企业的盈利及生存能力被削弱。根据Kona Equity公开数据显示，Exosome Diagnostics在2018年被Bio-Techne收购前，虽然经历了6轮融资并获得1.121亿美元，但其年营收仅为500万美元左右。此外，根据crunchbase公开内容所示，包括Theoria Science、exosomics等聚焦外泌体诊断应用的企业近两年融资轮次均小于两轮。▲ Exosome Diagnostics 2019Q2至2021Q2营收曲线与肿瘤不同，基于外泌体检测神经退行性疾病的企业，其面临的问题则主要受限于所发现生物标志物的机制论证，这导致其研发进展放缓及临床参考价值受限。Exosome Sciences在2016年宣布找到外泌体携带的潜在的脑疾病生物标志物，可用于诊断脑损伤并且有望用于其他中枢神经退行性疾病的临床诊断。据悉，Exosome Sciences的TauSome™属于外泌体所包载tau蛋白，其作为候选血液检测的基础，被用以诊断慢性创伤性脑病（CTE）。无独有偶，NanoSomiX也采取了类似策略，通过收集阿尔茨海默症（AD）患者确诊前后的血样，检测外泌体中所包载的蛋白质，追踪其中β-淀粉样蛋白和tau蛋白的异常，进而对AD患者的病情进行监测。事实上，tau蛋白和β-淀粉样蛋白是导致AD的原因还是AD发生后的病理产物，学界尚未达成共识。总体来说，目前外泌体在诊断领域的商业化进展虽快，但面临的挑战依旧很多。基于上述情况，NANOSTICS、Nanosomix、BioFluidica、sienna、CRAIF等企业采取了新的策略，例如引入AI诊断系统使检测项目数据化、标准化；通过建立技术平台寻求特异性、敏感性更佳的生物标志物；通过专利技术捕获、纯化特定来源外泌体等。上述策略发展时间较短，本篇不一一赘述，希望借于此类技术的持续研发与进展，外泌体在诊断市场或可迎来新一轮增长及转化热潮。在现阶段，基于外泌体的生物药/化药递送系统（载体）与治疗疾病的新型药物研发逐渐成为驱动外泌体疗法发展的核心。其中干细胞衍生外泌体仍然占据多数外泌体治疗研发管线，相关适应症大体聚焦在以下三类：一是损伤修复，例如骨关节炎、神经系统损伤；二是慢性疾病，例如糖尿病、COPD；三是再生医学，例如毛发再生、皮肤修复。相对来说癌症较为少见。在治疗领域，外泌体具备一些先天优势：➤ 靶向能力与穿透能力：不同细胞来源的外泌体具有一定的“被动靶向”能力，也称为归巢能力，若经过外泌体膜表面修饰，这种靶向能力则会进一步增强。此外，外泌体具备组织穿透能力，例如血脑屏障（BBB）及肿瘤外基质（ECM）。得益于此，外泌体目前在神经系统及肿瘤中应用较为普遍。➤ 包载能力与广泛来源：外泌体可包载肽段、siRNA，mRNA，miRNA，蛋白质，化学药物等多种“货物”，且导入方式多样，例如电穿孔、共孵育等。目前外泌体来源亦非常广泛，包括HEK293，MSCs，血小板，红细胞，自然杀伤细胞（NKs）等，多种细胞来源的外泌体均具备一定的成药性。组织来源较为少用，现阶段国内已有企业开始提供外泌体材料，如宇玫博生物的牛乳来源外泌体、恩赛尔生物的植物来源外泌体及细菌来源类似物、微纳核酸生物的外泌体标准品。应用形式方面，吸入式疫苗、口服癌症疫苗等也有早期研究正在开展。其中Organicell旗下含外泌体制剂Zofin的新药临床试验申请在2021年获批，可用于新冠患者的长期治疗。北卡罗莱纳州立大学程柯团队设计了基于外泌体的可吸入新冠疫苗则完成了早期临床验证，相较目前新冠疫苗，其在冻干后可保存于室温并维持稳定超过3个月，有望提高人群可及性。据ClinicalTrials公开信息所示，全球范围内至少有204项与外泌体有关的临床试验，按应用范围划分，114项临床试验正在评估基于外泌体的治疗方法，高于基于外泌体的诊断测试项目（74项）；从阶段性成果完成预期时间来看，早先布局外泌体治疗的企业近两年有望迎来一波临床数据更新，从而推动外泌体疗法商业化步伐。去年胎盘MSC衍生外泌体制造商Kimera Labs建立了一种量化和表征外泌体的方法，或可加速旗下药用级MSC外泌体通过人体试验的IRB审批。今年4月，ILIAS Biologics在澳大利亚启动了旗下外泌体疗法ILB-202的Ⅰ期临床试验，主要用于治疗心脏手术相关急性肾损伤AKI的。据ClinicalTrials公开信息所示，ILIAS在2023年有望迎来一定数量的关键研究数据（NCT04205656、NCT05150483、NCT02658565、NCT05341453、NCT03118505、NCT03909139、NCT05307536、NCT05270317、NCT04595890）。今年7月，Codiak BioSciences宣布其基于外泌体的一种新型药物exoASO-STAT6在Ⅰ期临床试验中启动患者给药。据悉，ExoASO-STAT6是Codiak进行的第三个临床项目，也是其首个进行全身给药评估的基于外泌体的候选药物项目，旨在评估其对晚期肝细胞癌（HCC）、原发性胃癌和结直肠癌（CRC）肝转移患者中的安全性、耐受性、生物标志物和初步抗肿瘤活性，第一阶段的初始数据预计将在2023年上半年发布。值得注意的是，去年CDMO企业龙沙收购了外泌体治疗方法研发企业Codiak BioSciences旗下位于马萨诸塞州列克星敦（美国）的外泌体制造工厂，这将使龙沙能够向第三方提供外泌体产品生产与制备服务。在国内，思珞赛生物于今年7月完成Pre-A轮融资后将建设旗下程序化药物递送平台TAXYTM。据悉，思珞赛生物提供外泌体领域相关的科研服务和CDMO业务，已具备GMP生产、质控及工业级外泌体量产能力。国内外CDMO相关企业的介入，有望加速外泌体相关临床实验的研发效率并助力更多临床前研究转化。据BioInformant近期发布的外泌体市场分析，全球范围内有45家企业主营EXOs诊断和治疗业务，其中26家在2015年前成立，19家此后成立。相较国外企业，国内EXOs相关企业则多成立于2015后，且主营业务更为丰富，涵盖了外泌体提取、提纯、检测、测序及技术平台等多个研发环节，初步显露出产业链雏形且具备本地化协同研发潜力。据不完全统计，目前主要提供外泌体综合服务（分离、富集、检测）的上游企业包括微纳核酸生物、碳码科技及青莲百奥。宇玫博生物与润基生物均可提供外泌体提取相关试剂，其中宇玫博生物涵盖的范围更广，包括细胞上清、尿液、乳液、血清血浆等多种体液均有专属提取试剂品类。设备方面，深圳汇芯则研发了EXODUS自动化外泌体提纯系统，利用负压振荡系统(NPO)结合双耦合谐波振荡系统(HO)作用于纳米超滤芯片，进而富集纯化外泌体。此外，国内对外泌体的检测需求进一步推动了微量样本检测技术的革新，泌码科技的单外泌体分析技术（Proximity Barcoding Assay）采用高通量、多重免疫检测的方法，可同时对90个样本、200多种蛋白进行检测分析，为临床研发助力。国内外泌体领先企业恩泽康泰在今年1月完成由百度风投领投的A+轮战略融资，完成了从早年间提供外泌体研发支持，到近年致力于开发外泌体平台技术及管线的蜕变，或可引领国内相关企业发展。据悉，恩泽康泰旗下平台技术以外泌体工程化修饰技术为主，管线开发则涵盖肿瘤免疫、罕见病治疗等领域。此外，新兴企业也逐步发展，亿微生物在2020年斩获“中国创翼”创新组三等奖，已获天使轮融资，其具备自主知识产权的多项平台，拟布局外泌体癌症早期诊断和用药预后动态监测。现阶段，随着EXOs与液体活检、疫苗研发、精准医学及再生医学等领域的融合发展，BioInformant、Transparency、Grand View Research等市场分析机构对EXOs产业的市场预期再次调升。事实上，全球范围内外泌体的临床转化和应用探索或已进入减速通道，反观国内相关企业，形成了更有利于外泌体商业化的上游产业。相较国外，目前我国外泌体领域的生态体系正在逐步形成，更有望形成上游供给、前端研发、终端使用的新格局，进而加速EXOs落地应用及长期有序发展！若国内相关企业在微量样本检测技术或导入技术能有所突破，那无论是在诊断或治疗领域，我们都能与国外领先集团竞争！星耀研究院新闻 PharmaBIGStar News
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