带状疱疹及其疫苗研究进展
水痘-带状疱疹病毒（Varicella-zostervirus，VZV）又称人类疱疹病毒3型（HHV-3），属人类疱疹病毒α亚科，为双链DNA病毒。
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带状疱疹是由潜伏的水痘-带状疱疹病毒（VZV）重新激活引起的感染性皮肤病，好发于中老年人，常表现为沿感觉神经支配的区域形成单侧皮疹，并伴有神经病理性疼痛，最普遍的并发症是带状疱疹后遗神经痛（PHN）。随着我国人口老龄化趋势日益加重，带状疱疹的发病率呈显著上升趋势，带状疱疹的防治已经成为重要的公共卫生问题，接种带状疱疹疫苗来防止该病发生是最为行之有效的手段。从2006年开始，数种水痘-带状疱疹疫苗被各国逐渐批准用于预防带状疱疹及其并发症的发生，然而国内目前仍未有国产带状疱疹疫苗上市应用。本文就带状疱疹及其疫苗研究进展作一综述。水痘-带状疱疹病毒（Varicella-zostervirus，VZV）又称人类疱疹病毒3型（HHV-3），属人类疱疹病毒α亚科，为双链DNA病毒，长度约125kb，在所有已知的疱疹病毒中最小，约为人类巨细胞病毒（HCMV）的一半，见图1。VZV有嗜神经和皮肤的特性，人类是唯一宿主。初次感染时，水痘带状疱疹病毒在易感人群中引起水痘，并在感觉神经节中建立终生潜伏期。VZV原发感染时，人体通过吸入散布空气的唾液滴或通过直接接触水痘或带状疱疹患者水疱液感染；病毒在呼吸道上皮短暂复制后，直接或通过感染的树突状细胞转移到扁桃体感染T细胞，于感染后4-6天产生亚临床病毒血症，病毒传播到肝脏、脾脏等网状内皮组织内繁殖，于感染后约14天产生第二次病毒血症，病毒感染的T细胞经淋巴循环进入血循环感染单核白细胞；随后，病毒随血流播散到全身皮肤和粘膜，于感染后10-21天出现皮疹，临床表现为水痘。水痘一般在1-2周痊愈，免疫缺陷者最常见并发症是化脓性细菌浅表感染(占5%)、喉炎、肺炎(1%)、血小板减少和神经问题(14岁以下儿童13.5/10万)，见图2。易感个体中VZV的主要感染导致水痘，通常对免疫系统控制感染的健康儿童无害。VZV在神经节神经元中建立潜伏期，病毒复制的重新激活和病毒传播到由这些神经元支配的皮肤会导致带状疱疹。年龄增长和免疫功能受损是VZV感染并发症的危险因素，见图3。然而，其中一些并发症，如带状疱疹后神经痛，也可能在没有这些易感因素的情况下发生。带状疱疹属于皮肤科临床常见病，其典型的临床表现为躯体单侧局部皮肤红斑基础上的簇集性水疱，沿神经呈带状分布，并伴有明显的神经病理性疼痛，病程通常为2-4周，见图4。特殊类型的带状疱疹及其可能出现的并发症可对患者造成更大程度的危害。眼带状疱常伴有剧烈疼痛，累及角膜可出现溃疡性角膜炎，严重时可引起全眼炎，甚至导致失明。耳带状疱疹可侵犯面神经膝状神经节，出现耳部疱疹，剧痛，周围性面瘫，即“亨特综合征”，甚至出现听力障碍、眩晕、平衡障碍、广泛脑炎等。带状疱疹累及中枢神经系统可引起脑炎、脑膜炎、颅神经炎、脊髓炎等，表现为精神状态改变、局灶性神经功能障碍、四肢瘫痪、癫痫发作等，甚至死亡，幸存者也可能存在神经系统后遗症。带状疱疹导致的血管病变，引起患者在发病的3～12个月内存在更高的中风及心肌梗死风险。在老年人及免疫缺陷人群中，带状疱疹的皮肤播散及内脏播散所引起的相关系统症状也并不少见。此外，在带状疱疹发病期间局部皮肤的继发性细菌感染及带状疱疹发病后在原有的皮疹部位，引起的一些其它皮肤病变如带状疱疹后肉芽肿性皮炎、肉芽肿性血管炎等也值得重视。带状疱疹最常见的并发症为带状疱疹后遗神经痛(postherpeticneuralgia，PHN)。目前，全球范围内关于PHN的定义仍不统一，其定义为带状疱疹皮疹出现后仍存在疼痛的时间范围在1～6个月不等。我国《带状疱疹后神经痛诊疗专家共识》指出，PHN是皮疹愈合后持续1个月及以上的疼痛。在过去的几十年里，带状疱疹的发病率一直在增加。有研究表明，自上世纪40年代以来，老年人和女性的带状疱疹患病比例增加了4倍以上（由1945—1949年每年的0.76‰上升至2000—2007年每年的3.15‰）。带状疱疹全年龄段人群发病率约为3‰-5‰，随着年龄的增长发病率增加，近年来发病率有逐渐升高的趋势。在欧洲每1000人发病率约为2.0~4.6人，50岁以上发病率每1000人约为7~8人，80岁以上的老年人发病率每1000人达到10人，中国发病率与欧美国家相似。据美国CDC资料显示，在美国，每年大约有100万例带状疱疹病例，有三分之一的人在一生中会患上带状疱疹，在85岁以上的人群中，这个比例增加到二分之一。并且带状疱疹患者发生神经痛的概率为10%-18%。据中国食品药品网报道，我国50岁及以上人群每年新发带状疱疹病例约为156万例。并且带状疱疹康复后仍有5%左右的复发概率，康复后仍有部分接种需求。带状疱疹在我国疾病负担严重。根据北京市的一项研究，带状疱疹患者人均直接经济负担为1614.47元，并且人均经济负担随年龄增长而显著增加，65岁以上年龄组为2930.99元，PHN组患者人均经济负担更高，为4142.04元。据估计，我国每年带状疱疹患者数量为277万，其中50岁及以上人群每年新发带状疱疹病例超过150万，疾病花费约13亿元。2010年中国50岁以上人群带状疱疹患者约900万，经济负担超过77亿元。接种疫苗是防治带状疱疹的主要策略。我国人口结构持续老龄化，带疱疫苗渗透率近零，市场空间巨大。2021年第七次全国人口普查结果显示，目前国内40岁以上人群约7亿人，占总人口近50%；65岁及以上人口为1.9亿人，占13.5%。目前全球尚未研发出最佳治疗药物，带状疱疹疫苗接种2剂后有效保护率可达90%，仍是最好的预防手段。随着人口老龄化程度逐步加深，带状疱疹疫苗空间有望进一步扩展。据pubmed数据显示，美国50岁以上人口带状疱疹疫苗渗透率超过40%，我国进口重组带状疱疹疫苗2020年上市，由于价格昂贵和不良反应较大，目前国内渗透率仅为0.3%，相较于发达经济体，我国带疱疫苗市场几乎空白，空间成长潜力巨大。全球已上市的带疱疫苗产品有Zostavax（默沙东）、Shingrix（GSK）以及NBP608（SK化学，仅韩国市场销售）。Zostavax与SkyZoster是减毒活疫苗，通过处理实现结构改变、毒性减弱但保留免疫原性，从而建立免疫反应；Shingrix为重组亚单位疫苗，通过水痘-带状疱疹糖蛋白E抗原和AS01B佐剂在体内产生和增强免疫反应。临床数据表明，Shingrix在50至69岁有效率为97%，70岁以上有效率仍然高达为91%；Zostavax在50至69岁有效率为70%，整体有效率为51%，Shingrix的有效性要优于Zostavax。但Shingrix会引起更多全身反应，如头痛、发烧、肌肉疼痛（肌痛）、疲劳、胃痛或恶心，不良反应的比例大于1/6，其中头痛和疲劳的比例大于45%，Zostavax的不良反应比例显著更低。与Shingrix相比，Zostavax的安全性更好。
▍带状疱疹减毒活疫苗(ZostervaccineLive，ZVL)
该疫苗是由Merck公司生产的带状疱疹减毒活疫苗由VZVOka株制备，每剂病毒含量不少于19400PFU，大约比水痘疫苗高10倍。2006年5月在美国获得批准用于预防带状疱疹及相关疾病，随后在欧盟、加拿大、澳大利亚和亚洲及中东的大多数国家(＞50个国家)也获得批准，但尚未在中国获批，该疫苗为单剂皮下注射，保护效力为51.3%，预防PHN的保护效力为66.5%，随着年龄增加疫苗有效性及其免疫原性下降，预测接种后4～12年保护效力下降为0。2006年5月疫苗获批上市，是第一种常规推荐用于老年人的减毒活疫苗，用于≥60岁健康人群接种预防带状疱疹。免疫接种程序为皮下接种1剂。直到2007—2010年ZVL在50～59岁人群中保护效力达69.8%后多个国家调整接种人群为≥50岁。NBP608是韩国SK生物科学公司开发了一种新的减毒带状疱疹病毒，利用与Zostavax相同的MRC-5细胞株与Oka病毒株一起生产的，旨在提供与Zostavax一样的带状疱疹防护作用，以解决疫苗供应不足的问题。初期的非临床研究表明，NBP608对于鼠、狗、豚鼠无毒无害，其在豚鼠体内的免疫原性与水痘（Varivax）和带状疱疹（Zostavax）疫苗相当。对韩国成年人进行的NBP608临床研究表明，此疫苗安全、耐受性好，免疫原性方面并不逊于Zostavax，且可诱导老年人产生较强的免疫应答。但由于此疫苗研发时间尚短，其长期免疫原性、有效性、安全性，以及与重组带状疱疹疫苗的比较尚无报道。▍重组带状疱疹疫苗(recombinantzostervaccine，RZV)Shingrix是一种带状疱疹重组亚单位疫苗，由葛兰素史克公司研发，2017年10月由美国FDA批准用于年龄≥50岁人群带状疱疹的预防，是第二个被FDA批准上市的带状疱疹疫苗，于2019年5月在中国获批上市，成为国内首个带状疱疹疫苗。疫苗的用法为接种两剂，中间间隔2-6个月。该疫苗在≥50岁、≥70岁人群中预防带状疱疹的保护效力分别为97.2%、89.8%，预防PHN的保护效力分别为91.2%、88.8%；预测接种RZV后19年的效力下降为0。Shingrix主要成分为包裹在脂质体制剂中的50μg重组VZV糖蛋白E(glycoproteinE，gE)和AS01B佐剂系统。gE为VZV病毒包膜的主要成分，gE特异性抗体及其特异性CD4+T细胞是机体抗VZV免疫应答的重要组成部分。AS01B佐剂内含50μg MPL与50μg皂树树皮提取物QS21，可与gE进行协同作用，更有效地刺激机体进行免疫应答，预防带状疱疹及其并发症。对接种者体内疫苗免疫反应的研究，通过检测gE特异性CD4+T细胞的表达及gE特异性抗体的浓度。在日本，预防儿童水痘的Oka株冻干粉水痘减毒活疫苗于1986年开始投入使用，这种水痘疫苗含有23000-95000PFU的减毒活疫苗病毒，在2016年被日本批准用于降低本国50岁以上人群的带状疱疹风险。但由于应用范围有限，其有效性、安全性以及相应免疫学改变研究有限。目前在我国，水痘疫苗主要用于降低儿童水痘及其并发症的发生，而带状疱疹疫苗仍未进行临床应用。热灭活带状疱疹疫苗由默克公司研发，研究始于20余年前，但目前尚未获批。热灭活疫苗是水痘减毒活疫苗的灭活剂型，在生产中去除了病毒DNA，以规避接种后疱疹病毒潜在的致病、致癌等风险。旨在用于健康人群及免疫缺陷人群的带状疱疹预防。热灭活疫苗的Ⅰ期临床试验，招募霍奇金淋巴瘤患者，患者分别在造血干细胞移植前后按免疫程序接种4剂量热灭活疫苗，结果显示，该疫苗可明显降低带状疱疹的发病率(试验组13%、对照组30%)，此后也有研究在免疫缺陷患者，如接受自体造血干细胞移植者、接受异体造血干细胞移植者、HIV感染者、血液恶性肿瘤以及恶性实体瘤患者患者人群中证实了热灭活疫苗第的免疫原性及安全性。2010年开展的Ⅲ期临床试验，召集1230名接受自体造血干细胞移植成年患者，给予4剂量热灭活疫苗接种，结果显示热灭活疫苗对带状疱疹、带状疱疹并发症、PHN的保护效力为分别为64%、74%及84%。目前尚未见关于热灭活带状疱疹疫苗保护力持续性的数据报道。关于热灭活疫苗的安全性，对受试者接种第4针后随访28天，观察到严重不良事件发生率为33%，其中与疫苗相关的严重不良事件发生率为1%，均与安慰剂组无差别，未出现疫苗相关死亡事件，疫苗注射部位局部不良反应均为轻微。以上研究数据说明热灭活疫苗在免疫缺陷人群中具有预防带状疱疹的中等效力，并具有良好的安全性，后续仍需要进一步的研究以对其保护效力、免疫原性、安全性等进行确认。国内共有多款临床阶段在研带状疱疹病毒疫苗。除百克生物外，上海所与长春祈健的带疱疫苗技术路径均为减毒活疫苗，临床Ⅱ期及获批临床阶段。江苏中慧元通与绿竹生物的带状疱疹疫苗采用重组蛋白（CHO细胞）路径。国内部分企业投入新一代带状疱疹疫苗技术研发，如沃森生物与艾博生物共同合作开发的mRNA带状疱疹疫苗，康希诺与牛津大学詹纳研究所联合研发的基于病毒载体平台技术的CSB016-带状疱疹疫苗，目前均处于临床前研究阶段。百克生物带状疱疹疫苗研发进度国内第一，有望在2023年上市销售。百克生物在研的带状疱疹疫苗于2014年6月获批临床，为国内最早获得临床批件的疫苗，2019年8月进入临床3期。与竞品相比，百克产品进展领先优势明显，目前已完成3期临床工作，有望于近期报产，有望于2023年获批上市，且能维持4-5年的国产独家地位，见图5和表1。图5. 国内带状疱疹疫苗研究进展（未统计长生生物）从研发进展来看，进入临床Ⅲ期的仅有百克生物和长春长生生物两家，但长生生物由于疫苗事件已停止相关研发。百克生物的带状疱疹疫苗于2019年12月进入Ⅲ期临床试验，2022年4月申报生产获得受理，有望于22年底到23年初获得上市批准，因而有望成为第一个获得上市批准的国产带状疱疹疫苗企业，同时在较长时间内保持国产独家。疫苗接种是预防带状疱疹及其并发症的唯一有效手段，目前带状疱疹疫苗的研发方向主要是减毒活疫苗和亚单位疫苗。减毒活疫苗在国际上被批准上市最早，获得了较多的临床数据积累，对带状疱疹及其并发症具有良好的预防效果，但尚未在国内获批，其活病毒的潜在致癌性及保护效力随时间衰减等问题也不容忽视。亚单位疫苗已在中国获批，其具有理想的有效性、免疫原性安全性，并可应用于免疫功能低下的患者。随着中国公共卫生事业的发展，对带状疱疹的流行病学、疾病负担等研究的不断深入，带状疱疹疫苗的应用必将为疾病预防、改善老年人生活质量及减轻老年人疾病负担等起到重要作用。
来源：疫苗达人 生物制品圈
来源：网络
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