日前，2022世界肺癌大会（WCLC2022）在线上和奥地利的维也纳同时开幕。肺癌是世界上导致癌症死亡的首要原因。近年来免疫疗法和靶向疗法的进展为患者提供了更多治疗选择。今日，药明康德内容团队将与读者分享WCLC上发布的最新研究进展。
安进公布KRAS抑制剂与PD-1/PD-L1联用最新结果安进（Amgen）公司公布了其KRAS G12C抑制剂sotorasib，与PD-1抑制剂Keytruda或者PD-L1抑制剂Tecentriq联用，治疗携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的1b期临床试验结果。Sotorasib是首款获批针对KRAS G12C的靶向疗法，而Keytruda和Tecentriq作为免疫疗法的代表，已经获批治疗多种癌症类型，它们联用的效果受到业界的广泛关注。
参加这一试验的58名患者中，39名（67%）曾经接受过抗PD-1/PD-L1疗法的治疗。在试验中，同时使用sotorasib和Keytruda/Tecentriq在多名患者中导致3级以上的不良反应，主要表现为肝脏毒性。这让研究人员决定更改给药方式，先对患者进行sotorasib治疗21天或42天，然后添加PD-1或PD-L1抑制剂。试验结果显示，使用新的给药方式（lead-in）可以降低肝脏毒性不良反应。97%的肝脏毒性事件在接受皮质类固醇治疗、给药方案调整或中止治疗后获得消除。
▲Sotorasib和免疫检查点抑制剂联用的安全性数据（图片来源：安进官网）
在疗效方面，sotorasib与免疫检查点抑制剂联用，达到29%的客观缓解率（ORR），在获得缓解的患者中，中位缓解时间达到17.9个月。
▲Sotorasib和免疫检查点抑制剂联用的疗效数据（图片来源：安进官网）
这项研究的主要负责人，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Bob T. Li博士表示：“这项研究中获得的洞见显示，肝脏毒性如果发生的话，通常在第二轮或第三轮免疫疗法给药后出现，不过它们都可以用适当的临床措施消除。我们观察到17.9个月的中位缓解持续时间，以及使用lead-in给药方式可以降低不良反应发生率，这些洞见将指导我们的一线治疗研究。”安进计划在一线治疗中探索使用低剂量sotorasib（通常剂量的四分之一）和lead-in给药方法，与免疫检查点抑制剂联用，治疗晚期NSCLC的效果。治疗经治小细胞肺癌，潜在“first-in-class”抗体疗法达到52%疾病控制率安进公司同时公布了其靶向DLL3的双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE）tarlatamab的首个人体临床试验结果。这款BiTE通过工程化改造延长了它的半衰期。它可以将T细胞募集到小细胞肺癌（SCLC）细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。
▲Tarlatamab的作用机制（图片来源：安进官网）
试验结果显示，在中位前期治疗数为2的经治SCLC患者中，tarlatamab达到23%的确认ORR，和52%的疾病控制率。37%的患者肿瘤缩小超过30%，中位缓解持续时间为13.0个月，中位总生存期为13.2个月。安进已经开展潜在注册性2期临床试验，进一步检验它治疗经治SCLC患者的效果。
▲Tarlatamab的疗效结果（图片来源：安进官网）
治疗非小细胞肺癌，EGFR/MET抑制剂联用达到49%客观缓解率阿斯利康（AstraZeneca）和和黄医药联合宣布，第三代EGFR抑制剂泰瑞沙（Tagrisso）与MET抑制剂赛沃替尼（savolitinib）联用，在治疗MET过表达或扩增，携带EGFR突变的NSCLC患者时，达到49%的客观缓解率。
虽然EGFR靶向疗法可为携带EGFR突变的NSCLC患者带来生存获益，但是大部分患者最终会对疗法产生耐药性，而MET是最常见的与耐药相关的生物标志物。在这项研究中，所有患者在接受泰瑞沙治疗后出现疾病进展，其中62%患者的肿瘤伴有MET过表达和/或扩增，超过三分之一（34%）的患者符合定义的高MET水平阈值。赛沃替尼是阿斯利康和和黄医药联合开发的强效、高选择性口服MET抑制剂，在中国已经获批上市，商品名为沃瑞沙。试验结果显示，在MET高水平表达的患者中，组合疗法达到49%的ORR，其中未接受过化疗的患者ORR达到52%。详细疗效数据请见下表。目前，这一组合疗法正在3期临床试验中接受评估。
▲泰瑞沙和赛沃替尼联用的疗效数据（图片来源：参考资料[5]）
罗氏在WCLC上首次公布了KRAS G12C抑制剂GDC-6036的1a期临床试验初步结果。这款抑制剂与安进和Mirati公司开发的KRAS G12C抑制剂具有类似的作用机理，能够将KRAS G12C突变体锁定在失活构象。
试验结果显示，在57名经治NSCLC患者中，GDC-6036达到46%的确认ORR，包括26名部分缓解患者。安全性方面，未发现剂量限制性毒性，11.1%的患者出现3级以上治疗相关性不良事件。基石药业公布了其PD-L1抑制剂择捷美（舒格利单抗注射液）作为巩固治疗，治疗接受同步或序贯放化疗后未发生疾病进展、不可切除的III期非小细胞肺癌患者的注册型临床试验的无进展生存期（PFS）最终分析结果。
试验结果显示，与安慰剂相比，舒格利单抗显著延长患者的PFS，舒格利单抗治疗组中位PFS为10.5个月，安慰剂组为6.2个月。同时初步的总生存期数据显示，舒格利单抗治疗将患者死亡风险降低31%（HR=0.69，95% CI：0.49-0.97）。舒格利单抗组与安慰剂组患者的客观缓解率相似（24.5%比25.2%），但是舒格利单抗组的中位缓解持续时间为24.1个月，显著长于安慰剂组的6.9个月。期待在世界肺癌大会上听到更多好消息，为患者带来更多治疗选择。
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