斥巨资入场TIGIT，各大药企面临困境

曾经TIGIT作最受追捧的新的免疫治疗靶点之一，被数十家药企寄予厚望，甚至有“下一个PD-(L)1”之称。

从“成功”到“失败”

TIGIT的研发一直是罗氏走在最前，TIGIT的发现便来自罗氏旗下的基因泰克的实验室中。

不过早在2020年罗氏公布的TIGIT抗体Tiragolumab单药治疗NSCLC时就已经存在失败案例。1a期临床中有24例患者ORR（客观缓解率）为0，这几乎决定了TIGIT在单药治疗前景渺茫，在临床突破点只能是通过协同用药来增强免疫治疗的效果。

随后罗氏边开展了TIGTI的联合治疗，同年5月PD-L1+TIGIT治疗非小细胞肺癌NSCLC的临床数据，对PD-L1高表达（TPS≥50%）患者开展的一项探索性分析显示：与Tecentriq单药治疗相比，tiragolumab+Tecentriq联合治疗显著提高ORR（66% vs 24%）、将疾病恶化或死亡风险显著降低70%（中位PFS：未达到 vs 4.11个月；HR=0.30，95g%CI:0.15-0.61），疗效显著。

这次试验极大的增加了各大药企对于TIGIT的信心。TIGIT随风而上成为了热门靶点，仅2021年就出现了几笔重磅交易，涉及阿斯利康、百时美施贵宝、葛兰素史克、吉利德等，各家的研发策略也都是和PD-(L)1抗体联合治疗。

国内信达生物、百济神州、君实生物、华博生物等均进入临床。从进度来看，国内百济神州的Ociperlimab的研发进度最快，目前正处于晚期非小细胞肺癌的3期试验中。

百济神州对TIGIT的重视程度不言而喻。公司创始人王晓东也表示，在目前研管线中最看好TIGIT。此前百济发布的科创板上市招股书中显示，TIGIT产品是募集资金投向的第一位，投入高达17.4亿元，占比超过22%。百济在TIGIT上布局了一线非小细胞肺癌、宫颈癌等9项不同适应证的临床。

但在今年3月29日，罗氏宣布其TIGIT靶点Tiragolumab III 期临床 SKYSCRAPER-02 研究未能达到无进展生存期（PFS）共同主要终点，在中期分析中也没有达到总生存期 （OS）的共同主要终点。

5月11日，罗氏第二次公布了其TIGIT抗体Tiragolumab联合PD-L1单抗Tecentriq（泰圣奇）治疗高转移性非小细胞肺癌关键3期SKYSCRAPER-01研究的中期结果，数据显示：研究未达到其无进展生存期的共同主要终点。

Tiragolumab作为目前全球进展最快的TIGIT靶向抗体药，其两个月内的两次3期临床失败无疑成为重磅炸弹，给国内外做TIGIT靶点研发的企业蒙上了阴影。

值得一提的是，除了Tiragolumab之外，再也没有其他的TIGIT临床3期数据公布能够作为参考。这使得罗氏的Tiragolumab成为唯一能够进行参考的指标，同时也让其他药企陷入了被代表的尴尬困境。

一夜之间，不仅仅是罗氏，所有TIGIT药物研发仿佛一下子都到了“失败”的边缘。罗氏消息发布后，以TIGIT为研发重点的Biotech公司iTeos、Arcus、百济神州美股股价跟着跌去了近30%，港股开盘后，也一度跌超10%。

未来翻盘之路

现在的情形不得不让我们想起曾经的一款“明星药”。同样是与PD-(L)1联合治疗，寻求更好治疗效果从而发挥PD-(L)1更大的价值，但最后临床失败无人问津——IDO抑制剂。

IDO抑制剂在早期的临床试验结果看起来非常不错，成为当时风靡一时的热点。2014年到2017年，默沙东、百时美施贵宝、辉瑞等大药厂们一哄而上，在IDO抑制剂上下了很大赌注。

但IDO抑制剂联合K药一线治疗恶性黑色素瘤的三期临床试验失败，其除了副作用更大，并不能延长患者的无进展生存期，预计总生存期也不会延长。随后IDO抑制剂参与的默沙东、施贵宝、阿斯列康的多个晚期临床试验，都停止招募病人。逐渐的IDO研发热潮似乎成为了一场闹剧，最后不欢而散。

TIGIT如今的情形似乎与IDO抑制剂似曾相识，未来前路看上去危险重重。但曾经三十余年“不可成药”的KRAS靶点，也最后逆袭成功上市。现在就仅凭Tiragolumab一款产品的表现就给TIGIT靶点贴上“行”或“不行”的标签定性，难免显得有失偏颇，为时尚早。

TIGIT 靶点应用潜力已获业内共识，PD-(L)1 与TIGIT 联合阻断策略备受关注。罗氏TIGIT 单抗在ES-SCLC 治疗领域研发受挫，这并不意味着罗氏Tiragolumab 研发走向终结，也不能代表阻断TIGIT 策略的失败。Tiragolumab只是TIGIT发展中的先行者，TIGIT未来的路还有很长。未来TIGIT能够突出重围还是重蹈IDO的覆辙都仍需拭目以待。

TIGIT靶点机制

T细胞免疫球蛋白和 ITIM结构域蛋白（TIGIT）是一种共抑制性受体，于2009年被首次报道。研究发现TIGIT在多种恶性肿瘤中高表达，且与患者预后密切相关。靶向TIGIT单抗可有效地恢复T细胞功能，进而发挥抗肿瘤作用。因此，TIGIT及其配体CD155有望成为肿瘤免疫治疗的新靶点或预测预后的生物标志物。 

TIGIT主要表达于各种免疫细胞，包括 CD8+CTL、CD4+滤泡辅助性T（Th）细胞、FOXP3+调节性T(Treg) 细胞和NK细胞。

临床研究中，许多恶性肿瘤，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞 癌（HNSCC）、结直肠癌（CRC）、胶质母细胞瘤（GBM）、胃癌、肝癌、MM、急性髓系白血病（AML）和滤泡性淋巴瘤（FL）的T细胞的TIGIT都高表达。

来源：dessert 佰傲谷BioValley