小核酸药物即将走完爆发前的最后一公里，创新药企有哪些机会？

一直以来，小核酸药物在市场上都叫好却不太叫座。

2020年，全球核酸药物销售额约35亿美元。其中，销售额最高的是Ionis和Biogen合作开发的Spinraza（即诺西那生钠），实现销售收入20.52亿美元，这个数字远低于当年全球医药销售冠军阿达木单抗的146.8亿美元。

对于大多数人而言，小核酸药物是一个遥远的概念，适应症也多是针对罕见病。比如，Spinraza就是用于治疗罕见致命性遗传病脊髓性肌萎缩症，在新生儿中患病率为1:6000-1:10000。因此，即便已经有近20年药物开发史，自2018年起也不断有药物在上市销售，专注开发小核酸药物的头部药企，似乎仍然很难在某一大的疾病领域建立碾压同行的优势。

不过，这种状况正在改变。今年8月初，全球小核酸药物旗舰企业Alnylam发布消息称，其旗下siRNA药品Patisiran在一项III期临床试验APOLLO-B中取得了积极结果。数据表明，Patisiran显著改善转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）患者的症状，提高了6分钟步行测试指标和生物质量，Patisiran还展示了良好的安全性，或将在年内上市。至此，Alnylam的产品和管线体系，已经在ATTR疾病领域的多个适应症领先同行。换言之，Anlylam在ATTR疾病领域中形成了领先优势。

消息一出，低迷了许久的Alnylam股价，应声大涨近48%，市值触及255亿美元。在全球临床市场上浮沉多年的小核酸药物，终于来到了商业爆发的前夜。

ATTR不是一种特定疾病，而是一类疾病的总称。

如果将发生在各个器官的ATTR病变都计算在内，这类疾病每年的全球新增患者数量多达数十万。由于没有足够高效的临床解决方案，ATTR一直是各大药企研发的热点，除了小核酸药物外，传统药物、基因治疗等多种方案纷纷上阵，这也是Alnylam在ATTR疾病中的突围颇受关注的原因之一。

具体而言，ATTR是由于甲状腺素运载蛋白（TTR）在不同器官沉积引发的疾病。TTR蛋白主要由肝脏产生，如果因为基因突变或后天因素发生病变，TTR蛋白会在心脏、消化道、泌尿系统、神经系统等多个器官中沉积成纤维，从而影响器官的功能。比如，APOLLO-B试验中的ATTR-CM，就是TTR蛋白在心脏中的纤维状沉积，是ATTR疾病中危害性最大的一种，通常会导致心力衰竭发病率也颇高，每年有20～30万人出现ATTR-CM。

治疗方案方面，除了Alnylam构建的三代小核酸药物体系外，市场上比较活跃的还有Pfizer的Tafamidis和BridgeBio的Acoramidis两款TTR稳定剂、Ionis和AZ开发的ASO核酸药物Eplontersen、Intellia和再生元开发的基因编辑药物NTLA-2001等。不过，这些药物或是有效性、安全性数据表现不理想，或是研发进度靠后，因此Alnylam在ATTR中的优势已经十分明显。

具体而言，全球最早获批的ATTR药物Tafamidis由于有效性、安全性都比较差、无法停止或逆转疾病等问题，一直被竞争产品尝试替代。而作为后起之秀的Acoramidis，在去年底结束的治疗 ATTR-CM的三期临床试验中，未能达到主要临床终点，而暂时退出了这一赛道的竞争。而核酸药物巨头Ionis在TTR领域的迭代产品Eplontersen，和基因编辑药物重要代表作NTLA-2001，都距离注册上市甚远。前者刚刚启动III期临床试验，预计到2025年才能看到有价值的临床数据，而后者的ATTR早期临床试验才完成了入组，尚处于商业化开发的非常早期。

自首款小核酸药物获批上市以来，全球已经有近10款小核酸药物陆续上市，但在临床治疗中的影响力十分有限。此番，Alnylam连续开发多个代际产品制霸ATTR这个患者人数众多的疾病领域，无疑是小核酸药物在商业化过程中的重大里程碑。

对于任何一家药企而言，攻下一个疾病的高地，都是发展历程中的重大胜利。尤其是对于深耕小核酸药物开发这类前沿技术的创新企业而言，这更是难而正确的事。

实际上，如果仔细拆解Alnylam所采用的临床策略，不难发现，尽管ATTR并不是Alnylam发力的唯一领域（比如已经对外授权的Inclisiran在心血管疾病领域表现出了巨大潜力），其在这个患者人数众多的疾病领域中，却颇花了一些心思。

具体而言，Alnylam是通过在纵、横两个方向来持续发力，才逐步占领市场。纵向维度，Alnylam经过快速的技术迭代，打造了针对同一疾病领域的三代小核酸药物产品，对对手形成围堵之势。横向维度，在同一代际药物的开发中，Alnylam从相对简单的适应症入手，逐步深入，从而以更低风险的策略推进临床试验。

纵向方面，Patisiran其实是Alnylam在ATTR疾病领域的第一代产品，早在2018年8月就获批上市。今年6月，Alnylam针对ATTR疾病的第二代产品Vutrisiran也获批上市。与Patisiran相似，Vutrisiran的第一个适应症选择了患者群体较小的hATTR-PN，并且在取得了商业化的阶段性成功后，也被Alnylam进一步推动在ATTR-CM上的应用。目前，Vutrisiran的ATTR-CM适应症临床试验Hellios-B正处于关键的III期。

相比早前的Patisiran，Vutrisiran的迭代主要体现在采用了更先进的GalNAc偶联药物递送平台，给药方式由静脉给药变为皮下给药，并且给药周期也延长到每3个月，甚至每6个月注射一次，在临床医生的操作性、患者用药的依从性方面有了明显的改善。

此外，Alnylam还有一个三代ATTR药物，即ALN-TTRsc04。它是通过lkaria技术设计的，相比第二代的Vutrisiran，ALN-TTRsc04将给药周期进一步延长，它将有可能实现像疫苗一样，每年只需打一针。不过，尽管在临床前研究中表现出了高稳定性和高效性，ALN-TTRsc04还处于相当早期。

由此可见，从Patisiran到Vutrisiran，再到ALN-TTRsc04，Alnylam依托自我进化开发一代又一代产品成为ATTR治疗领域中的霸主。这个过程，与此前福泰制药逐步问鼎囊性纤维化治疗领域十分相似。

横向方面则相对直观。前文提到，Patisiran起初获批用于hATTR-PN。这是一个每年全球只有2~3万患者的较小的疾病领域。对于Alnylam而言，hATTR-PN更大的价值在于验证Patisiran商业化本身，而非扩大商业化的工具。

随着ATTR-CM等新适应症被叠加到Patisiran之上，这款创新药的适用人群快速扩大，其本身的商业和临床价值，也在可控的研发风险之中急遽扩大。正如Sirnaomics（圣诺医药）创始人及首席执行官陆阳博士早前接受动脉网采访时所说，“新药研发是一场持久战，是一个循序渐进的发展进程。企业想要走得远，必须走得稳，小核酸干扰药物的创制更是如此。”

当然，Alnylam在药物临床试验中的精致策略，如果没有关键的小核酸药物递送平台做支撑，也便只是镜花水月。

理论上，小核酸药物是一种十分理想的药物类型，能够为临床上许多棘手的疾病提供解决方案。

一方面，药物的成药性较高。在目前的技术条件下，小核酸药物可以沉默肝脏内任何基因。理论上来说，当更多的递送技术被开发出来时，小核酸药物可以靶向全基因组里的每个基因，而传统的小分子药和抗体药，则只有4%左右的基因产物有上市药物可以靶向。

另一方面，小核酸药物半衰期比较长，从而给药周期也更长。此外，相比基因治疗，小核酸药物只涉及到mRNA，而不影响基因组，意味着其具有更高的安全性。

但现实中的小核酸药物，仍面临许多困难。比如，在向患者注射小核酸药物后，药物如何在体内存留足够长的时间。再如，如何让治疗性的小核酸精准进入靶向细胞发挥治疗功能，并最大程度的避免误伤正常细胞，这也是小核酸药物面临的最核心问题，需要开发合适的药物递送系统来解决。此前，几家跨国药企在小核酸药物研发中无功而返，在很大程度上便是归因于药物递送平台的缺失。

现阶段，随着包括Alnylam在内的全球小核酸药物开发企业的持续探索，科学家们已经找到了一些药物开发表现比较理想的药物递送系统，这让小核酸药物站在了应用爆发的转折点上。

具体而言，主流的小核酸药物递送系统包括脂质体纳米粒递送系统（LNP）、偶联递送系统、多聚体纳米粒递送系统等。其中，LNP是应用最早的递送系统，使用脂质形成纳米微粒，结构为由磷脂双层组成的囊泡。通过将核酸药物装载到LNP中，可保护被包裹的核酸药物免于降解和清除，并促进其跨细胞膜运输到目标靶位。

前文提到的Alnylam第一代ATTR产品Patisiran就是由LNP携带小核酸去靶向降解参与生成TTR蛋白的mRNA。LNP作为递送平台的缺点在于，基础原理决定了这种小核酸药物主要靶向肝脏，容易引发过敏等不良反应。后来，Alnylam开发了以GalNAc为代表的偶联递送系统，增强了小核酸药物的靶向特异性，降低循环中的药物清除，但也主要用于肝脏给药，并且存在内涵体逃逸问题。

随着递送技术的不断迭代，出现了与LNP递送机制相似的多聚体纳米粒递送系统，具有稳定性和控释性，能够封装大量遗传物质，允许共同传递，可以很容易地进行表面修饰来增强稳定性、运输特性、靶向性或摄取。其中，比较有代表性的，是圣诺医药独家开发的多肽纳米颗粒（PNP）递送平台。

据圣诺医药创始人及首席执行官陆阳博士此前接受媒体采访时介绍，在LNP系统中，小干扰核酸分子被装在中空的纳米颗粒内部，而在PNP系统中，多肽和小干扰核酸分子纠缠环绕在一起，从而让PNP系统具备更高的进入细胞的靶向性和效率。

“相比GalNAc偶联技术，PNP导入系统还相对在早期，只有STP705二期临床的成功例证。”陆阳博士表示，“但就其应用于肿瘤治疗和纤维化疾病治疗的尝试，可见这一导入系统对核酸干扰药物的应用前景具备巨大潜力。”

动脉网了解到，目前，圣诺医药已经将具有全球知识产权覆盖的PNP技术应用于多种适应症的小核酸药物开发，用于治疗包括肿瘤、纤维化疾病和病毒感染等疾病，并通过自主创新优化的GalNAc偶联技术专门用于肝代谢疾病的药物开发。现阶段，圣诺医药的2个核心候选产品正在临床试验中进行安全和有效性的评价，也进入了大规模商业化前的紧张开发阶段。

值得注意的是，如果回顾圣诺医药的管线布局，不难看出其中也隐藏着类似Alnylam纵横策略的逻辑。

从纵向发展而言，圣诺医药的核心产品STP705和其升级版STP707分别使用了不同的多肽纳米辅料。STP705专门应用于局部治疗，而STP707则更适用于全身给药的临床需求。通过自主开发的GalNAc技术平台支持的获选药物STP122G 则具有清晰的肝实质细胞的靶向性和靶点敲低的长效性，这三款候选产品都采取了多个适应症同步推动的横向布局策略。

与此同时，在适应症的选择上，圣诺医药都采取了由相对小众的疾病切入，随后向更为常见的疾病突破边界的做法。

以STP705为例，既有作为临床试验突破口的皮肤鳞癌（SCC）治疗的临床试验，又进一步拓展到具有大量临床需求的皮肤基底细胞癌（BCC）治疗的临床试验，并进一步扩大到肝癌治疗的临床试验。

而临床试验中的一次偶然发现，又将STP705推进到医美减脂的领域，并已迅速展开临床试验。随着针对不同适应症的临床试验持续推进和扩展，未来STP705或将成为可覆盖肿瘤、纤维化疾病和医学美容等多个治疗领域的重磅药物。

通过STP707推进全身静脉给药临床开发的拓展也在延续类似的策略。首先通过以肝癌为突破口的“篮式”一期试验，为接下来的临床二期试验奠定坚实的基础，包括最佳临床指症的确认，给药剂量和时段安排等参数。进而扩展到非小细胞肺癌和全身转移鳞癌的治疗。

在应用STP707治疗原发硬化性胆管炎的临床一期试验同样具有一点突破，其后多点开花的研发策略，为后来的肺纤维化和肾纤维化的治疗打下基础。

作为圣诺医药首个推向临床的GalNAc核酸干扰候选药STP122G，将通过自主创新优化的GalAhead™结构设计在抗凝血治疗领域逐级拓展。

鉴于圣诺医药在中美两地均具备深度布局，其产品管线的拓展计划及后期临床研发策略兼具全球市场的广泛需求和中国特定的临床急需综合考虑并加以实施。例如：通过先行推动位于美国的多项临床试验，在取得一系列临床数据和应对监管要求多方面经验后，加快在中国的临床试验进程和市场化商业化进程。又例如：通过在STP707在美国进入“孤儿药”临床指症（原发硬化性胆管炎）的快速通道，为同一指症在中国具有巨大临床急需和市场需求提供坚实的临床数据和监管依据。

如今，小核酸药物即将走完市场爆发前的最后一公里，将在全球的医药产业领域迎来黄金发展期。我们也期待着这种理论上的理想药物，将在发达国家和我国更多的疾病领域中，为全人类提供更加高效的临床解决方案。