创新药元老拿捏得住核酸药吗？| 行业观察

在小分子及抗体药产品开发上取得一定战绩的创新药元老们，似乎生怕自己掉队，正努力加入核酸药物研发的行列。

研发客根据公开数据收集了解到，从2020年至今，国内多家上市生物技术公司对外宣布拓展核酸药物领域产品布局。刚刚过去的今年6月和7月，嘉和生物、百济神州、微芯生物这3家公司公开了其核酸药物研发方向新动作。

2022年7月，百济神州牵手深信生物，双方计划推进数个mRNA-LNP项目研发。百济神州拥有双方共同研发的mRNA-LNP产品的全球独家开发和商业化权利，并因此需要支付深信生物一笔首付款，以及未来可能涉及的里程碑付款和特许权使用费。

同月，微芯生物公告引进外部投资者对子公司微芯新域进行增资，目的是提升其在新颖治疗手段方面的产品研发能力，其中包括核酸药物。去年微芯生物在回答投资人提问时也提到，公司正在进行mRNA相关技术运用的早期研究，此次公告进一步证实了这一消息。

再稍早一个月，嘉和生物也与艾博生物签订合作协议，计划共同研发用于肿瘤治疗的mRNA药物。此外，之前还有数家未涉足核酸药物研发的上市生物技术公司，也有类似举动进行（见下表）。

然而，这些上市生物技术公司进入核酸药物领域，它们的表现显得既期待又小心翼翼。

从上表数据可以看到，百济神州、君实生物、信达生物、微芯生物等国内创新药领域的知名公司悉数在列。但它们多数未像布局小分子或抗体药那样，自建技术平台开展核酸药物研发，而是选择与国内专注核酸药物的新生代公司开展合作。

从合作首付款看，云顶新耀与Providence Therapeutics的合作相对大手笔，项目包含1亿美元的首付款及超4亿美元的里程碑付款。此外，君实生物与嘉晨西海设立合资公司，前者以现金形式向合资公司注资不超过7.99亿元人民币，首期出资2亿元人民币。其他的合作首付款较低或未对外公布首付款金额。

微芯新域是上表中仅有的一家开展mRNA产品自主研发的公司。而此次外部增资完成后，微芯生物对微芯新域的持股比例下降至40.66%。

另外，入场核酸药物研发的时间，也透露出创新药元老们的谨慎。2020年上半年mRNA概念爆发初期，仅康希诺与Precision NanoSystems牵手开展mRNA新冠疫苗研发，其余国内上市生物技术公司均按兵不动。直到2021年下半年，它们在核酸药物研发方向的参与度才逐渐提高。

这些上市生物技术公司面临的内外部压力，可能是促使它们近期上马核酸药物研发的动力。

例如嘉和生物，公司成立于2007年，但其至今获批上市的产品仅英夫利西单抗生物类似药一款，而研发进展最快的创新药PD-1抑制剂杰诺单抗，距该产品递交首个适应症上市申请已有2年时间，迄今仍未获批。

今年4月嘉和生物公告，公司创始人周新华离职，与此同时公司其他进入临床后期的创新药，包括GB491（CDK4/6抑制剂）、GB221（HER2抑制剂），从靶点看也缺乏足够的想象空间。

同时，也有公司面临着来自外部投资者的较大压力。4月与华润医药合作进行mRNA产品生产的云顶新耀，今年以来股价持续下跌，当下较2021年初高点时已跌去超八成。

云顶新耀2019年以6500美元首付款，合同总金额8.3亿美元代价，从Immunomedics公司引进TROP-2 ADC戈沙妥珠单抗，该产品被寄予厚望。但今年ASCO公布的数据，其与化疗相比无进展生存期仅延长3个月，总生存期延长5个月，这与同样用于乳腺癌的HER2 ADC药物T-DXd数据对比相形见绌。

布局核酸药物研发或可稍微缓解投资人的消极情绪。云顶新耀与Providence建立合作后，不时对外发布产品研究进展。5月中旬更新消息称，双方合作的mRNA新冠候选疫苗，预计年中发布同辉瑞新冠疫苗的头对头比较数据，股价连续两日累计上涨近30%。

而从外部环境看，核酸药物被认为可能引领生物医药的第三次革命，全球跨国制药巨头争相在此开疆扩土。因此，国内创新药研发企业，布局核酸药物研发也是大势所趋。

“布局核酸药物启动成本低、入手相对容易，部分产品研发周期也比传统药物显著缩短。”一位从事核酸药物研发的业内人士接受研发客采访时表示。其同时提到，目前核酸药物生产工艺已日趋成熟，生产难度和成本低于大分子抗体药物。

从公开数据看，核酸药物研发早期投入费用门槛不高。欧林生物与嘉晨西海合作开展mRNA新冠疫苗研发，前者的董秘在回复投资者询问时曾表示，从2020年6月签订合作协议至2021年6月一年时间里，欧林生物预备的mRNA新冠疫苗开发资金仅使用129.31万元，未超出285万元的临床前预算上限。

对于此前未涉足核酸药物研发且手头尚不宽裕的国内上市生物技术公司来说，成本和时间优势是入局核酸药物的有利条件，同时这些公司在新药研发上已有一定经验积累。但从实际案例看，它们在小分子或抗体药上取得的成功，并不一定能在核酸药物领域轻易复刻。

事实上，在上市生物技术公司入场核酸药物研发趋势出现前，国内传统制药或疫苗公司与国内核酸药物创新公司之间，已经开展过一波类似的合作尝试（见下表）。

当时合作研发的主要对象是mRNA新冠疫苗，但这些项目多数短期内就无疾而终。首先是丽珠集团于2021年5月将持有的全部丽凡达生物股份出售给艾美疫苗，当时后者研制的mRNA新冠疫苗已获得临床研究批件，但丽珠集团仍以低价果断退出股权。

同样终止产品开发合作的还有西藏药业，此外智飞生物也退出持有的深信生物大部分股权。欧林生物虽然没有明确宣布项目终止，然而其证券部人士在今年5月时表示，公司重心已不在新冠疫苗上面。

西藏药业公开了终止进一步合作的原因，系考虑到mRNA疫苗上市周期较长，且预计未来将持续产生较大的临床、产业化费用及风险。这在实际案例中有所印证，国内首个获批临床的mRNA新冠疫苗由沃森生物与艾博生物合作开发，至今两年过去该产品并未成功获得上市批准。

而与新冠疫苗无关的mRNA产品研发，在国外近期也出现多例合作终止案例。

7月29日，阿斯利康发布2022Q2财报，宣布放弃心衰药物AZD8601研发。该产品阿斯利康于2013年就与Moderna签订合作开发协议，在其终止研发前产品已推进至临床研究IIa期。

此外，今年Moderna在2021年财报中还提到，默沙东归还了KRAS癌症疫苗mRNA-5671的所有权益。这项合作开始于2018年5月，默沙东通过1.25亿美元的优先股投资获得mRNA-5671的权益。

拥有丰富药物开发经验的跨国公司，依然难以避免失败的结果，可见核酸药物研发同样道阻且长。因此，前述从事核酸药物研发的业内人士表示，如果企业对于核酸药物研发没有足够积累或独到角度，不要都往同一条赛道上挤。他认为当下ADC、细胞治疗这些也都是不错的探索方向，企业要结合自身优势做出选择。