作为JAK家族的成员之一，TYK2现已成为自身免疫疾病领域的重要研究方向之一。公开资料显示，全球范围内已有十余款TYK2抑制剂处于临床试验阶段。其中，百时美施贵宝（BMS）公司的TYK2抑制剂deucravacitinib已在全球多个国家和地区申报上市，有望今年下半年实现零的突破，成为全球首款获批上市的TYK2抑制剂。除此之外，全球范围内还有不少公司也正在开发TYK2抑制剂和TYK2/JAK1双靶点抑制剂。那么，与JAK家族其它成员相比，TYK2到底有何独特之处？TYK2抑制剂又有望解决其它JAK抑制剂治疗中面临的哪些难题呢？
行业对于TYK2这一靶点的关注，还要从大家熟悉的JAK靶点机制药物的开发说起。JAK（Janus激酶）是细胞质酪氨酸激酶家族的一员，共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型。由JAK介导的信号通路与细胞增殖、分化、凋亡以及炎症等过程有关，且与多种血液疾病和自身免疫性疾病息息相关，这使得JAK成为了自身免疫性疾病等领域理想的开发靶点之一。自2011年首款JAK抑制剂获批以来，全球范围内现已有多款JAK抑制剂获批，用于治疗类风湿关节炎、骨髓纤维化、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病等不同的疾病。然而，由于JAK家族成员可以介导多种细胞因子的信号通路，目前已获批的JAK抑制剂（靶向JAK1-3）不可避免会带来一些副作用，这限制了它们的临床应用范围。为了改善JAK抑制剂的安全性，并将其疗效最大化，近年来研究人员将目光瞄向了JAK家族的另一个成员——TYK2。TYK2是一种普遍存在的酪氨酸激酶，它在一些免疫过程中起着至关重要的作用，包括自然杀伤（NK）细胞活性、B细胞成熟以及Th1和Th17细胞的分化等。
▲TYK2信号通路和JAK1/2/3信号通路示意图（图片来源：参考资料[1]）众所周知，细胞因子在免疫和炎症中发挥关键作用。而TYK2蛋白可介导多种细胞因子受体下游的STAT3蛋白磷酸化，其突变可降低激酶活性和下游信号传导，在大量自身免疫性疾病和炎症性疾病中具有保护作用。研究发现，TYK2位点的常见变异与强直性脊柱炎、银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、多发性硬化、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等相关。更重要的是，研究表明，TYK2在调节IL-23、IL-12和1型IFN等细胞因子时，其它细胞因子不会受到影响。因此，抑制TYK2可以减少抑制其它JAK家族成员所带来的副作用，有望为自身免疫性疾病和炎症性疾病治疗带来一种更安全、更有效的治疗选择。公开资料显示，全球范围内，已有十余款靶向TYK2的抑制剂进入到临床试验阶段，包括TYK2单靶点抑制剂、TYK2/JAK1双靶点抑制剂，拟开发适应症涵盖斑块状银屑病、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎等广泛的自身免疫类疾病。以下将介绍部分已进入临床阶段的药物，仅供读者参阅。在TYK2单靶点抑制剂开发方面，研究进展最快的是百时美施贵宝公司开发的deucravacitinib。这是一款口服选择性TYK2抑制剂，它可与TYK2的调节性结构域相结合，将TYK2锁定在失活的状态，从而选择性抑制TYK2的活性，这一独特的设计让它能够避免抑制JAK家族的其它蛋白（JAK1-3）。百时美施贵宝公司拟开发该药用于治疗银屑病、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、盘状红斑狼疮等疾病。目前，该药已在美国和欧洲递交了用于治疗成人中/重度斑块状银屑病的上市申请，并在日本递交了用于治疗成人中重度斑块状银屑病、脓疱型银屑病和红皮病型银屑病的上市申请。2022年7月，其在中国的上市申请也获得受理。该药有望成为全球首款获批的TYK2抑制剂。Deucravacitinib之外，还有多款TYK2抑制剂正在临床开发中。其中，辉瑞（Pfizer）的ropsacitinib（PF-06826647）、Nimbus公司的NDI-034858等已在2期临床阶段，研究适应症包括中度至重度斑块状银屑病、活动性银屑病关节炎等。同时，还有多家公司的TYK2抑制剂正在1期临床试验阶段。其中，Galapagos公司计划在2022年年底之前开展GLPG3667治疗皮肌炎的2期临床试验。Ventyx公司的TYK2抑制剂已在1期临床中获得积极数据，该公司计划在今年第四季度将其推进到2期临床，拟开发适应症包括银屑病、克罗恩病和银屑病关节炎。在中国，也有多家公司在进行TYK2抑制剂的开发。其中，诺诚健华有两款TYK2抑制剂已进入临床试验阶段：一款为ICP-332，该药不仅对TYK2具有强效抑制活性，而且对JAK2的选择性高达约400倍，可减轻因JAK2抑制所致贫血不良反应，目前已启动针对特应性皮炎和银屑病的2期临床；另一款为ICP-488，它可高度特异性结合TYK2 JH2结构域，目前正在1期临床研究阶段。此外，百济神州的BGB-23339也正在国际多中心（含中国）1期临床试验中，该药靶向TYK2的JH2结构域。这也是百济神州首个内部开发的炎症和免疫疾病候选药物。
图片来源：123RF
与此同时，还有一些公司在探索开发TYK2/JAK1双靶点抑制剂，希望通过同时抑制TYK2与JAK1激酶达到更好的疗效。辉瑞公司开发的brepocitinib（PF-06700841）就是一种TYK2/JAK1抑制剂，该药已经完成十余项1期/2期临床试验，涉及的适应症包括银屑病关节炎、色斑银屑病、溃疡性结肠炎、斑秃与化脓性汗腺炎等。此外，brepocitinib还正在开展针对皮肌炎患者的3期临床试验。在中国，一项评估brepocitinib治疗活动性系统性红斑狼疮患者疗效和安全性特征的2期临床研究正在进行中。值得一提的是，辉瑞已与初创公司Priovant就该药以及前述的TYK2抑制剂达成合作。在中国，启元生物、高光制药等公司也拥有JAK1/TYK2双靶点抑制剂并进入临床试验阶段。启元生物创立于2020年，专注于自身免疫疾病药物的开发，其JAK1/TYK2抑制剂QY201已在中国获批多项临床试验，针对的适应症包括特应性皮炎、斑秃、银屑病、类风湿关节炎。该药也是启元生物首个进入临床阶段的在研新药。另一家公司高光制药成立于2017年，专注于开发治疗自身免疫疾病和炎症的小分子药物，其首个创新药TLL-018是一款TYK2/JAK1双抑制剂，对JAK1和TYK2有高度选择性和活性，正在全球范围内开展1期、2期临床试验。在中国，该药已获批开展针对银屑病、荨麻疹、类风湿关节炎的临床研究。其中，该药针对类风湿关节炎的试验已进入2a期临床阶段。除了上述药物，全球范围内还有一些TYK2抑制剂也正在开发之中，限于篇幅，本文不再一一介绍。希望这些在研的TYK2抑制剂后续临床研究顺利进行，并取得好的结果，早日为广大患者带来更加安全、有效的治疗选择！
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