CB1拮抗剂：利刃围绕的药物滥用闭环与肥胖

普渡制药造就的阿片泛滥危机影响深远，然而，而对于已经addicted的受害者来说，既然进来要花钱，那么出去那也要花钱，阿片过量的处理方式纳洛酮就是一个案例，阿片药物和纳洛酮完美形成了一个利益链条闭环，那么其他药物滥用造就的问题也有利可图。

目前，在紧急情况下使用竞争性受体拮抗剂逆转药物药理作用的原理已经取得成功，这导致了多个FDA批准的产品，其中包括用于逆转阿片类药物过量的纳洛酮和用于逆转苯二氮卓类药物过量的氟马西尼。而这一原则可以扩展到其他addicted药物上。

以Cannabis（大麻）为例（这里泛指THC含量较高的品种，不包括THC含量极低主要成分为CBD的汉麻），Cannabis以及人工合成的合成大麻素是美国最常见的滥用药物，其主要毒性成分之一的THC在我国是明令禁止的毒物，绝对不可以沾染应当是每一个人的共识。

虽说西方一部分“人”一直在鼓吹其无害化，试图从司法途径逐步使其去罪化，但其对于人类各个方面的危害性早已经得到证明，这一点毋庸置疑。

在2011年美国约有45万6000次Cannabis相关的急诊就诊，而2019年美国国家急诊部门样本的分析表明这个数据早已超过170万次。在这之中美国毒物中心的报道则发现，2017年1月至2019年12月之间10岁以下儿童有2505例为制造业产品接触，1490例为接触植物中毒病例。

此外，无分药物种类，关于各类药物成瘾和药物过量服用治疗的巨大市场在2021年已经到达了102亿美元，从2022年到2031年，全球市场预计将以8.5%的CAGR增长。到2031年，全球药物滥用治疗市场预计将超过231亿美元。随着加“麻”大，泰国，美国等地的Cannabis娱乐用合法化，甚至在一些食品中都含有大量THC，预计这些发病人数会随着时间的推移而增加。

这一情况下，Cannabis派生的成瘾以及药物过量的治疗目前仍待突破，目前尚无治疗大麻派生疾病的药品获批。

其中CB1拮抗剂是应对这一滥用情况导致病发的潜在药物，虽然最开始CB1拮抗剂可能用于肥胖等其他疾病，但似乎逐渐成长的欧美滥用市场为该种药物的使用提供了一定可行性，虽然目前尚无治疗大麻派生疾病的药品获批，但考虑到市场因素具有相当的潜力，有可能诞生巨大的派生产业，当然CB1拮抗剂本身受用减肥市场这一用途并没有被放弃，与大麻衍生疾病这一用途相比，肥胖问题，特别是与糖尿病和肾病相关的临床仍在开展。

关于肥胖药物的市场这一点也无需笔者花费太多笔墨阐述，毕竟我国拥有近2.4亿肥胖人口，而肥胖药物市场规模从2016年的2.6亿元人民币增长到 2020年的人民币19亿元，年复合增长率高达64.6%。市场规模预计会在2022年达到44亿元

本文无意对CB1拮抗剂在大麻滥用导致疾病这一适应症诞生本身的对错进行评价，读者对此自有公道，仅对涉及管线进行举例。

CB-1拮抗剂

人源大麻素受体（CB1）是人类中枢神经系统中表达量最高的G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)之一。与CB1特异性结合的小分子拮抗剂在治疗肥胖及相关并发症、精神性疾病、多发性硬化症和尼古丁成瘾等方面显示了不俗的效果。

虽然最初并未设想将CB-1拮抗剂作为ACO的紧急治疗，但一些汇集性证据表明竞争性CB-1受体拮抗剂可以阻断和逆转THC和SCs的药理作用。CB1主要存在于大脑中，它影响食欲、食物控制和认知，以及成瘾，而THC和SCs可作为CB1激动剂，可信服的临床证据表明CB-1受体介导了服用THC和SCs患者的紧急就诊。

其他报告的症状包括心脏骤停、肾毒性和严重横纹肌溶解症可能与SCs产品中的污染物(例如，加工和产品制备过程中添加的化学中间体、溶剂和其他材料)有关，而不是CB-1受体介导的作用。

当然，CB-1拮抗剂的开发并非一帆风顺，许多跨国药企以CB1为靶点的药物均因副作用过大等原因放弃或退市。

SR141716（rimonabant）

rimonabant是第一种以治疗肥胖和戒烟而一度上市的选择性CB-1阻滞剂，由赛诺菲开发。它能够减少内源性大麻素系统的过度活动而导致的食欲暴增，还能改善脂质和葡萄糖代谢，调节食物摄入和能量平衡。

在四项针对超重或肥胖成年人(有或无二型糖尿病和/或血脂异常)的随机双盲临床试验中，每日一次口服20mg利莫那班与安慰剂相比，显著更大程度地降低了体重和腰围。

然而，上市后不久，新闻报道和独立研究表明，副作用比制造商赛诺菲在临床研究中显示的更强烈、更常见。关于严重抑郁症的报道时有发生。此外，一名服用利莫那班的患者出现了先前临床无症状的多发性硬化症，这一报道表明，任何有潜在神经疾病的患者都不应服用利莫那班。由于上述这些原因，在利莫那班后赛诺菲又开发了一种新型CB-1拮抗剂drinabant。

OPNT004（drinabant）

drinabant (OPNT004)是一种高亲和力的CB-1拮抗剂，用于治疗急性大麻素过量(ACO)。使用drinabant治疗ACO的基本原理是基于多项研究，这些研究表明，像drinabant这样的CB-1拮抗剂能够与激动剂(THC和SCs)竞争CB-1受体，从而终止其药理作用。

2018年，Opiant Pharmaceuticals公布，已与赛诺菲签订全球独家许可协议，获得了治疗ACO药物drinabant的开发及商业化权益。在临床研究中，drinabant已被证明在口服给药后长达24周的时间内是安全且耐受性良好的。然而，口服drinabant的缓慢吸收不适于产生ACO的快速逆转。因此，Opiant Pharmaceuticals正在开发一种用于急诊科的drinabant注射制剂。

ANEB-001

ANEB-001是一种小分子CB-1拮抗剂，根据开发公司Anebulo的Ia和Ib期临床数据，公司认为ANEB-001将在给药后一小时内扭转ACO症状，可作为特殊解毒剂，目前一项调查ANEB-001是否能够有效穿透大脑并抑制THC的II期临床正在进行中。（NCT05282797）

CRB-913

CRB-913是一种针对肥胖/代谢的CB1反向激动剂，似乎未有针对ACO症状的临床打算，是Corbus Pharmaceuticals公司目前主要的临床前候选药物，在饮食诱导的肥胖动物模型中，作为单一疗法以及与semaglutide和tirzepatide联合使用，已经证明了体重减轻和多种代谢参数的改善。目前正在探索临床设计方式。

GFB-024

GFB-024是Goldfinch Bio公司开发的一种外周限制性大麻素1 (CB1)反向激动剂单克隆抗体，用于患有严重胰岛素抵抗型糖尿病肾病(SIRDN)和CB1途径过度激活的患者。GFB-024具有在肾脏中提供疾病改善作用的潜力，同时治疗肥胖患者的潜在代谢功能障碍，而没有现有小分子CB1拮抗剂所见的CNS副作用。

GFB-024已在临床前模型中证明了足细胞保护作用，而第一代CB1拮抗剂的临床数据已在第三方临床试验中证明了代谢益处，如降低胆固醇、葡萄糖和HbA1c，这也可能导致额外的有益肾脏效应。

已经展开的双盲、随机、安慰剂对照的I期临床试验旨在评估超重和肥胖健康志愿者单次递增剂量GFB-024的安全性、耐受性和药代动力学(PK ),以及探索候选预测生物标志物以确认外周CB1靶点参与，从而确定最有可能对GFB-024有反应的患者，并提供早期中枢神经系统(CNS)安全性衍生工具。

该研究还包括一个队列，评估GFB-024在二型糖尿病糖尿病受试者中的重复给药，以评估免疫原性、多剂量PK和安全性。

INV-202

INV-202是一种Inversago Pharma公司开发的小分子CB1反向激动剂/拮抗剂，用于几种代谢疾病的潜在治疗，包括糖尿病肾病。它被特别设计成优先与位于肾脏、胃肠道、肝脏、胰腺、脂肪组织、肌肉、肺和其他器官中的外周CB1受体相互作用，而没有已知的中枢作用CB1阻断剂的缺点，因此可能没有此前利莫那班对于CNS的副作用，有可能提供一种安全有效的治疗方法。

总结

总的来说，CB1拮抗剂确实具有相当广阔的使用前景。对于肥胖这方面的适应症起作用的CB1拮抗剂目前的技术趋向似乎是避免进入大脑，减少副作用，以外周优先结合导向为主。

而对于ACO，一个更为关键性的问题可能存在于剂量/规格和给药方式，毕竟“患者”自身THC和SCs的含量可能因人而异，而CB1拮抗剂需要寻找到能够快速在患者体内循环吸收的给药方式，在这种情况下如何确立相关标准治疗手段呢？此外，如果CB1拮抗剂的剂量过高时，那么天平的两端是否会逆转？届时万一CB1拮抗剂产生副作用应该如何处理？而CB1拮抗剂是否能有效对抗成瘾性，而不是因为能拮抗现象反而助长了问题呢？这都是值得探讨的。当然，这些问题可能对CB1的临床设计等方面提出高要求。

来源：MayerRC 佰傲谷BioValley