国内100年只批了一款，大部分疫苗企业不具备生产能力，国产疫苗佐剂的“脖子”被卡在哪？进口垄断谁来破？
疫苗一般由免疫原和佐剂组成，其中佐剂能够辅助抗原应答，调节免疫反应强度和类型的物质。虽然被当做一种辅料，但它在疫苗免疫调节中却发挥着核心作用。
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在融资“寒冬”和新冠疫苗市场“大势已去”的当下，新型佐剂疫苗的研发却被日益看好。
2022年7月，创新疫苗和新型佐剂研发商迈科康生物完成近5亿元B轮融资，其背后不乏知名投资机构。此外，FDA也于7月份授予Novavax新冠佐剂疫苗紧急使用授权 ，Novavax的重组蛋白疫苗成为美国第一款由FDA授权并获得ACIP推荐的新冠疫苗。“佐剂对于疫苗，就如芯片对手机一样重要。”瑞科生物董事长刘勇在谈及佐剂时曾用过这样一个形象的比喻。显然，当疫苗研发成为行业所关注的热点，佐剂便成为了一个无法回避的关键问题。疫苗一般由免疫原和佐剂组成，其中佐剂能够辅助抗原应答，调节免疫反应强度和类型的物质。虽然被当做一种辅料，但它在疫苗免疫调节中却发挥着核心作用，包括在制品中提高抗原的免疫原性、改变免疫应答性质、减少免疫成功所需的抗原量及免疫剂次数、提高免疫功能低下人群的免疫应答等。因而，业内普遍认为，新型佐剂的使用将给疫苗工业带来一场革命。“我们国家到目前为止只上市了一种佐剂（铝佐剂），获批至有快一百年了，还没批准第二个。”中国科学院院士、四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室和肿瘤中心主任魏于全在2022（第三届）中国抗病毒药物研发大会上特别指出，我国在获批上市的新型佐剂现状不乐观，与国外存在着较大差距，亟待加强。在国外，除了应用百年的铝佐剂外，FDA现已获批的佐剂还包括MF59、AS04、AS03、AS01和CpG1018及Matrix-M（新冠紧急使用）在内的6种新型佐剂，并在人用疫苗上使用。这6款中有3款来自GSK，另外3款分别来自诺华、Dynavax和Novavax。受新冠疫情影响，全球疫苗研发热情高涨，疫苗佐剂市场需求逐年攀升。而随着中国疫苗市场逐渐走向成熟，开发安全有效的新型疫苗佐剂、拓宽佐剂在疫苗中的应用范围也将成为产业必须克服的难关。根据新思界产业研究中心发布的《2022-2026年中国疫苗佐剂行业市场行情监测及未来发展前景研究报告》显示，2021年，全球疫苗佐剂市场销售额突破8.4亿美元，全球范围内，北美是最大的疫苗佐剂市场，市场占比接近四成，其次为欧洲。目前，全球疫苗佐剂市场集中度较高，国外企业占据市场主要份额，包括GSK、CSLLimited、Croda、SEPPIC、Novavax等。然而在国内，疫苗行业却正面临着被佐剂“卡脖子”的挑战。对此，国家《“十四五”医药工业发展规划》已将疫苗新佐剂列入重点开发的生物药技术。由于佐剂开发及生产复杂，大多数疫苗企业并不具备佐剂的商业化生产能力，只能依赖数量有限的合格供应商采购获批的佐剂。在某种程度上受制于人，也影响到了疫苗的供应及生产成本控制。依生生物总裁邵辉称，佐剂会让疫苗更“有效”一些，可以对先天免疫信号形成刺激，还可以增加其他一些特异性抗体的形成和活化。它的功能是各方面的，除了对体液免疫有帮助，还可以刺激细胞免疫。南方某大学药学院教授就佐剂技术在HPV疫苗研发中所起的作用时谈到，“如果增加新的佐剂，可以提高HPV疫苗的效果。”然而，佐剂开发却并非易事，由于其作用机制非常复杂，体外研究很难破解，外加佐剂的安全性至关重要，工艺放大面临巨大挑战。上述南方某大学药学院教授在接受E药经理人采访时表示，在众多因素中，安全性是制约佐剂研发的首要问题。“安全性是药物研发中首要考虑的，尽管有不少佐剂已经在临床前模型中显示出高效力，但是出于人用疫苗安全性或耐受性方面的考虑，大多数尚未获得批准；其次，佐剂在健康人身上很难进行临床试验，外加做临床试验的费用较为昂贵，使得绝大多数企业并没有太大的动力去推进新型佐剂的研究。此外，后期即使研发成功，在专利保护上也存在很大的问题。”上述教授称。此外，佐剂配方中相关的活性成分主要包括角鲨烯、吐温80、单磷酰脂质A以及皂苷提取物，其中有难以表征和标准化的天然衍生物，例如油乳液中的角鲨烯油，是从深海鲨鱼的肝脏中提取到的。3000只鲨鱼仅能提取出1吨。原材料来之不易，在供应上也容易出现问题。目前，我国上市疫苗仍以铝佐剂为主，而最早的铝盐佐剂在1926年获批上市，多年来，不溶性铝盐一直是许可产品中唯一的佐剂。据国家药监局的数据，近年来，企业申报量较大的新型疫苗均为含铝佐剂疫苗，如人乳头瘤病毒吸附疫苗（HPV疫苗）、肺炎结合疫苗、组分百日咳疫苗等，包括氢氧化铝和磷酸铝佐剂，目前含铝佐剂疫苗占我国已上市和研发佐剂疫苗中的80%以上。为指导含铝佐剂疫苗的研发、加强铝佐剂及含铝佐剂疫苗的生产过程和质量控制，国家药监局在2019年12月9日发布的“关于发布预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则的通告”（以下简称“通告”）中提到，铝佐剂是迄今为止使用最广泛的人用疫苗佐剂，在已上市疫苗中显示了良好的生物安全性和有效性，已有的研究结果认为可能的作用方式主要有：抗原储存作用；提高机体固有免疫应答；增强抗原递呈；增强Th2细胞介导的适应性免疫应答；激活B细胞诱导抗体产生；激活补体作用等。随着疫苗制剂临床研究的深入、铝佐剂的大量使用，对其种类及特性的要求也不断提高，传统铝佐剂正面临关键技术突破和产品性能提升的严峻问题。铝佐剂物性不明确，免疫应答作用规律不清晰，极大程度上限制了疫苗用铝佐剂的合理应用与改进。铝佐剂的突出局限性体现在只能用于预防性疫苗而不能被应用在治疗性疫苗上，如果没有新型疫苗佐剂研发上市的话，也会制约我国在治疗性疫苗上的研发进展。此前，江南大学食品科学与技术国家重点实验室副主任匡华教授在接受媒体采访时曾表示，铝佐剂只能介导体液免疫应答产生抗体，而对于藏在人体细胞内的病原体，抗体是无法识别的，所以铝佐剂对慢性感染性疾病、肿瘤无效。国内针对铝佐剂于今年3月有了最新突破。大连理工大学化工学院孙冰冰教授课题组成功设计并合成了表面自由能可控的羟基氧化铝纳米佐剂（AlOOH NRs）。聚焦材料的物理化学特性，实现工程铝佐剂的优化设计。“同样一个抗原，如果有新佐剂，产量获得几十倍的增加，保护率也能提升。新佐剂的开发是我国疫苗研发中一个重要的方面。”魏于全院士表示。新冠疫情在加速了疫苗审批的同时，也促使与疫苗相关新技术的研发与突破。据有关投资机构数据，在2020年全球佐剂市场规模为6.5亿美元，预计在2027年将达到14.3亿美元。对此，有行业分析师认为，新型佐剂系统可以提高疫苗的免疫原性和增强保护效力，从长远来看，有很大的空间，国内企业有必要加大在佐剂上的研究。当下，国内也有越来越多的企业在佐剂领域上不断深耕，加速突破进口垄断的局面，其中，以瑞科生物、迈科康生物、依生生物、威尔药业等企业为代表。在学术界，江南大学食品科学与技术国家重点实验室胥传来研究团队，于今年年初研发的一种手性材料可激发疫苗潜力，将抗体滴度提高近800倍，为今后研发抗肿瘤、抗病毒疫苗提供了新思路。相关成果已发表在国际知名学术期刊《自然》上。瑞科生物的新佐剂重组蛋白新冠疫苗ReCOV在5月2日获得国家药监局临床试验批件也让产业界看到了国内新佐剂问世的希望。瑞科生物也成为了目前全球少数几家能够自主开发对标FDA已批准的人用新型佐剂的公司之一。刘勇曾在接受E药经理人采访时曾表示，新型佐剂研发具有很高的技术壁垒，对跨学科团队协作有非常高的要求。以AS01佐剂为例，其成分和工艺高度复杂，关键原材料又必须要自主开发，无法商业化获得，经历了5年才走通这条路径。
来源：E药经理人
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