减肥、降脂、心血管代谢疾病的新突破口？一图看懂近期临床转化潜力靶点

心血管疾病是造成全球死亡的主因，针对不同心血管疾病以及与之息息相关代谢问题的药物，一直是生物产业重点研发的方向。在今天的文章中，药明康德内容团队为大家整理近期在各个顶尖科学期刊上所发表，具有潜力成为治疗心血管与代谢疾病靶点的论文，以提供各界药物研发时的参考！

靶点：ENT1

疾病：肥胖

期刊/ PMID: 《自然》/ 35790189

发现：体内的棕色脂肪可帮助消耗脂肪与提升心脏代谢健康，在肥胖与老化过程当中失去棕色脂肪是造成以棕色脂肪为中心肥胖疗法的障碍。研究人员发现棕色脂肪细胞在凋亡过程释放的分泌蛋白体中的嘌呤肌苷（purine inosine）会增加小鼠棕色细胞依赖性能量消耗，并引发白色脂肪细胞转化成棕色脂肪细胞。研究人员发现，平衡核苷转运蛋白1（ENT1）负责调节在棕色细胞内的肌苷含量。当在小鼠内以药物抑制ENT1和敲除ENT1基因表现时，会分别增强棕色脂肪组织活性与抵消由饮食引起的肥胖。值得一提的是，带有ENT1 I216T功能失去突变的人拥有较低的身体质量指数，因此ENT1可能是治疗肥胖的潜力靶点。

靶点：ATP6V0A1

疾病：肥胖

期刊/ PMID: 《自然》 / 36042358

发现：许多肥胖患者的能量代谢失调，而这种现象即便在减重后仍然持续，并可能在复胖时扮演了一定的角色。研究人员发现这种导致复胖的“代谢记忆”主要存在于脂肪细胞之中，而这与在肥胖人类与小鼠脂肪细胞中，V-腺苷三磷酸酶（V-ATPase）亚单位ATP6v0a1蛋白的表达有关。当脂肪细胞内的ATP6v0a1基因被敲除时，小鼠在面对高脂饮食时会降低食物摄取并减缓体重增加。当以药物抑制V-ATPase的组合时也会看到类似的情形。因此抑制ATP6v0a1可能是避免肥胖患者在减重后复胖的潜力靶点。

靶点：CUL2-APPBP2

疾病：饮食引起的肥胖、胰岛素抗性、血脂异常

期刊/ PMID: 《自然》 / 35978186

发现：已有许多证据指出棕色与米色脂肪组织有助于保护人体免于代谢性疾病，而PRDM16蛋白可与转录与表观遗传因子结合，进而活化米色脂肪细胞的生成。研究人员发现，CUL2–APPBP2构成的泛素E3连接酶可催化PRDM16蛋白的多泛素化（polyubiquitination），进而导致其降解。抑制CUL2–APPBP2可延长PRDM16蛋白的半衰期并促进米色脂肪细胞的生成。相反地，在老化的脂肪组织中则观察到CUL2–APPBP2表达的上升。关键的是，当基因敲除脂肪细胞内的CUL2–APPBP2时，会增加PRDM16蛋白的稳定性，并减缓在小鼠中由饮食引起的肥胖、胰岛素抗性、血脂异常等情形，因此靶向CUL2–APPBP2可能成为治疗这些慢性代谢疾病的手段之一。

靶点：ATGL

疾病：糖尿病

期刊/ PMID: 《自然》/ 35676490

发现：分支脂肪酸酯羟基脂肪酸（FAHFAs）是在最近被发现的保守脂肪，而其中的亚家族棕榈酸酯羟基硬脂酸（PAHSAs）被认为具有抗炎、抗糖尿病的作用。在具胰岛素抗性的人与小鼠的皮下脂肪组织与血清当中都发现较低的PAHSA含量。而施与PAHSA则有助于改善糖耐量、胰岛素敏感度并减少在肥胖、糖尿病与免疫相关疾病中的发炎情形。研究人员借着化学生物学与蛋白质组学方法，发现脂肪三酰甘油脂肪酶（ATGL）可以借着转酰基作用（transacylation）生物合成FAHFAs。通过化学或遗传性抑制ATGL可以减少FAHFA生物合成及其含量。此外，ATGL的转酰基酶活性也被发现存在于人体脂肪组织当中，显示了其可能的临床关联性。

靶点：ALOX15

疾病：糖尿病

期刊/ PMID: Cell Reports / 35767947

发现：Alox15基因经转录、翻译后所产生的蛋白为12/15脂氧合酶（12/15-LOX），其主要功能为氧化磷脂得来的脂肪酸以成为可扩散、与炎症相关的类花生酸（eicosanoid）。研究人员条件性敲除了在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠内β细胞中的Alox15基因。研究人员以此基因敲除小鼠为模型进行实验时发现，与野生组相比，Alox15基因敲除小鼠在与胰岛素表达、β细胞功能等相关基因的表达量较高，而在促炎症细胞因子的表达量则相对较低。关键的是，在糖尿病模型小鼠年纪25周前，有约80%的野生组雌鼠被诊断患有1型糖尿病，而在相对应的基因敲除鼠组中只有约10%的比率。而此数据在野生组与基因敲除组的雄鼠中则分别是50%与0%。此结果显示抑制Alox15基因可避免1型糖尿病的产生。

靶点：HDAC6

疾病：扩张型心肌病（Dilated cardiomyopathy，DCM）

期刊/ PMID: Science Translational Medicine / 35857625

发现：DCM是一种心室扩张，但又无法泵出身体所需血量并因此导致心衰的心肌疾病。研究人员使用由诱导多能干细胞转化而来的心肌细胞，并敲除其BAG3基因表达以作为DCM的体外模型（BAG3的功能失去突变被认为与DCM的产生相关）。接着通过使用包含5500个生物活性化合物的文库进行表型筛选，并借由siRNA作进一步的验证。研究人员发现抑制组蛋白脱乙酰酶6（HDAC6）可以在肌节（sarcomere）等级上起到心脏保护作用。研究人员发现两款具异形体选择性（isoform-selective）的HDAC6抑制剂（包含tubastatin A与新式抑制剂TYA-018）能够有效地保护心脏功能。同时在BAG3条件性敲除小鼠与带有BAG3 E455K突变的小鼠身上，HDAC6抑制剂都能够改善左心室输出分数并减少左心室舒张与收缩直径。

靶点：MOG1

疾病：Brugada综合征/ 突然猝死症（Brugada syndrome）

期刊/ PMID: Science Translational Medicine / 35675436

发现：心肌细胞的SCN5A基因突变与造成突然性心脏相关死亡的心律失常有关。研究人员把在心律失常患者内发现的SCN5A突变基因敲入至小鼠当中，接着再以表达MOG1的腺相关病毒载体对小鼠进行基因治疗。MOG1是Nav1.5蛋白（SCN5A编码产物）的分子伴侣（chaperone），研究人员以此基因进行治疗是由于SCN5A基因过大，无法被包装入腺相关病毒内。实验结果发现MOG1基因治疗可以矫正小鼠内心律不整的问题，并改善心脏功能。来自人类诱导干细胞、带有SCN5A突变的心肌细胞，也在进行MOG1基因治疗后于钠电流密度上有所改善，因此此基因疗法具转化潜力。

靶点：EP300

疾病：肺动脉高压（Pulmonary arterial hypertension，PAH）

期刊/ PMID: Science Translational Medicine / 35675437

发现：肺动脉高压是一种致命的血管重塑疾病，目前的疗法无法恢复血管结构。研究人员通过分析来自PAH患者肺动脉纤维母细胞的RNA测序与染色质免疫沉淀测序（ChIP-Seq）结果发现有多达4152个活性增强子变异。此外，那些与早期胚胎肺部发育相关的转录物，如TBX4、TBX5、SOX9、EP300基因在成鼠PAH模型中重新表现。在三个PAH的大鼠模型当中，以药物小分子抑制EP300蛋白时，可减少小鼠肺切片内的血管重塑情形并改善血液动力学与减少远端肺动脉血管重塑。这些实验结果显示，通过控制这些发育转录因子的表观遗传异常，可能对改善此疾病有所益处。

希望这些潜力靶点可以早日进入临床转化，为心血管代谢疾病患者的生存与生活品质带来具临床意义的改善！