肺癌是最常见的癌症类型，也是癌症死亡的主要原因。仅在2020年，全球死于肺癌的人数已超过170万人。肺癌早期症状较为隐匿且缺乏特异性，大多数患者确诊时已处于中晚期，这导致肺癌治疗的难度大大增加、患者预后不良。肺癌的病理分型可大致分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类，其中NSCLC是最高发的肺癌分型，约占肺癌病例80%-85%。在过去数十年间，我们在肺癌的创新疗法上取得了很大的进步，并因此改善了许多患者的治疗结局和生活质量。在今天的内容中，药明康德内容团队将基于美国癌症协会的官方信息，为读者介绍NSCLC的一些治疗药物。
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肿瘤的生长离不开新生血管的产生，以保持其生长所需的营养。一些特异性靶向该过程的药物可以阻止肿瘤新血管的形成、遏制肿瘤生长，这一类药物被称为血管生成抑制剂。常见的血管生成抑制剂有安维汀（贝伐珠单抗）和希冉择（雷莫西尤），这两种药物均为单克隆抗体，针对一种帮助新血管生成的蛋白质——血管内皮生长因子（VEGF）发挥作用。上述两种药物通常与化疗药物一起使用，安维汀在2006年获得美国FDA的批准用于治疗无法切除的局部晚期、复发、或转移性非鳞状NSCLC，希冉择在2014年被美国FDA批准与多西他赛联用以治疗NSCLC。中国药监局也已经批准了安维汀在中国上市，用于治疗晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌，希冉择尽管已在中国上市销售，但其针对NSCLC的适应症尚未在中国获批。血管生成抑制剂可能引起多种不良反应，常见的副作用包括高血压、疲乏、出血、白细胞计数低（可能增加感染的风险）、口疮、食欲不振以及腹泻。罕见的严重副作用可能包括血栓、严重出血、肠道穿孔、心脏病、伤口愈合缓慢。
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大约四分之一的NSCLC患者携带KRAS基因的突变，由此产生的突变型KRAS蛋白有利于癌细胞的生长和扩散。KRAS G12C突变是NSCLC患者中的常见突变形式（约13%），带有这种突变的NSCLC患者通常对其他靶向药物（如EGFR抑制剂）具有耐药性。目前针对KRAS G12C突变的靶向药物已成功上市，比如sotorasib在2021年获得美国FDA批准，用于治疗既往至少接受过一次全身性治疗、携带KRAS G12C突变的NSCLC患者。Sotorasib可以和KRAS G12C突变蛋白特异性地结合并抑制其活性，阻断KRAS G12C蛋白相关的信号通路，以此来遏制肿瘤生长，目前该药物尚未在中国获批上市。KRAS抑制剂药物的常见副作用包括腹泻、关节和肌肉疼痛、恶心、感到疲乏或虚弱、咳嗽、白血球或红血球计数降低、以及其他血液学检查指标异常。罕见的严重副作用可能包括肝脏损伤、肺部炎症（肿胀）或瘢痕——这可能导致呼吸困难。表皮生长因子受体（EGFR）是细胞表面的一种蛋白质，它可以帮助细胞生长和分裂。NSCLC癌细胞表面的EGFR蛋白水平较高，这使得癌细胞生长得更快。EGFR靶向药物可以阻断EGFR传递细胞生长的信号，其中一些药物可用于治疗NSCLC。NSCLC治疗中常用的EGFR靶向药包括特罗凯（厄洛替尼）、吉泰瑞（阿法替尼）、易瑞沙（吉非替尼）、泰瑞沙（奥希替尼）和多泽润（达可替尼），目前上述药物均已获得了中国药监局批准上市，用于治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌。根据美国癌症协会发布的药物信息，上述这些药物均可用于治疗晚期携带有EGFR突变的NSCLC患者，其中泰瑞沙也可以作为手术后的辅助性用药，用于治疗携带EGFR特定突变类型的早期肺癌患者。非小细胞肺癌中EGFR突变位点呈多样化，在实际临床治疗中，根据不同的EGFR突变所选择的靶向药治疗方案也有所不同。EGFR T790M突变：一般来说，EGFR抑制剂药物通常可以使肿瘤缩小几个月或更长时间，但当癌细胞的EGFR基因发生T790M突变时，一般的EGFR抑制剂药物便不再起作用。泰瑞沙在临床上被用于治疗携带EGFR T790M突变的NSCLC患者。EGFR 20号外显子突变：当NSCLC患者癌细胞中EGFR基因的20号外显子发生突变，上述EGFR靶向药对这些患者的疗效变得十分有限。针对EGFR 20号外显子突变的靶向药物已研制成功，譬如amivantamab和mobocertinib，这两种药物分别在2021年的5月和9月获得美国FDA批准上市，用于治疗EGFR外显子20突变的NSCLC成人患者。目前，这两种药物尚未在中国获批上市。EGFR靶向药的常见副作用包括皮肤不良反应（面部和胸部的痤疮样皮疹，皮肤感染）、腹泻、口疮和食欲不振。其他较为严重但不常发生的不良反应为输液不良反应，在少数情况下，埃万妥单抗可能引起眼睛问题或严重的肺部疾病。莫博替尼可能导致严重的肺部疾病和心肌损伤，在某些情况下还可能影响心律，甚至危及生命。
大约5%的NSCLC患者具有ALK基因重排，这种情况多见于NSCLC中的腺癌分型，这一类患者通常无吸烟史（或少量吸烟），并且年纪较轻。ALK基因重排所产生的突变型ALK蛋白，可促使癌细胞生长和扩散，因此ALK靶向药通过选择性抑制突变型ALK蛋白的活性并阻断其下游信号，来遏制肿瘤生长、促使癌细胞凋亡。针对ALK突变的常见靶向药包括赛可瑞（克唑替尼）、赞可达（塞瑞替尼）、安圣莎（阿来替尼）、安伯瑞（布格替尼）和博瑞纳（洛拉替尼），这些药物均已获得美国FDA和中国药监局的上市批准，用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。ALK靶向药的常见副作用包括恶心呕吐、腹泻、便秘、疲乏以及视力变化。严重但较为罕见的其他副作用还有肺部或身体其他部位的炎症、肝脏损伤、神经损失（如周围神经病变）和心律问题。大约1%到2%的NSCLC患者携带ROS1基因重排，这种发生在ROS1基因的突变形式常常出现在NSCLC的腺癌亚型，这类患者的肿瘤中ALK、KRAS和EGFR基因突变均为阴性。ROS1基因重排与ALK基因重排相似，因此一些靶向ALK基因重排突变的NSCLC治疗药物也可以被用于治疗ROS1基因重排的非小细胞肺癌患者。目前靶向ROS1突变蛋白的药物包括赛可瑞（克唑替尼）、赞可达（塞瑞替尼）、博瑞纳（洛拉替尼）、罗圣全（恩曲替尼）。其中，赛可瑞和罗圣全被美国FDA和中国药监局批准用于治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌，而赞可达和博瑞纳应用于ROS1基因突变型非小细胞肺癌的相关适应症暂时没有得到美国FDA和中国药监局批准。ROS1靶向药物的常见副作用包括头晕、腹泻、便秘、疲乏及视力变化，严重但较为罕见的副作用为肺部或身体其他部位的炎症、肝脏损伤、神经损伤（周围神经病变）和心脏问题。
在部分NSCLC患者中，癌细胞的BRAF基因发生了突变并产生了相应的突变型BRAF蛋白，这些突变蛋白可以帮助癌细胞生长。一些针对BRAF基因突变的靶向药物已经面世，其中适应症为NSCLC的药物有泰菲乐（达拉非尼）和迈吉宁（曲美替尼），两者在2017年获得FDA批准，联合治疗携带BRAF V600E突变的转移性NSCLC。今年，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变阳性NSCLC患者的适应症被中国药监局批准，这也是中国首个获批的针对BRAF突变肺癌的双靶点联合疗法。BRAF靶向药的常见副作用包括皮肤增厚、皮疹、瘙痒、对日晒敏感、头痛、发烧、关节痛、疲乏、脱发、恶心和腹泻。相对罕见但症状较为严重的副作用可能包括出血、心律问题、肝脏或肾脏问题、肺部问题、严重的过敏反应、严重的皮肤或眼睛问题，以及血糖水平升高。RET靶向药通过抑制癌细胞中RET蛋白的活性来发挥抗肿瘤作用，常用于治疗NSCLC的RET靶向药有selpercatinib和普吉华（普拉替尼），两者分别于2020年5月和9月获得美国FDA批准用于治疗RET融合阳性的转移性NSCLC患者。中国药监局于2021年3月附条件批准普拉替尼上市，用于既往接受过含铂化疗、并且RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗，selpercatinib暂未在中国上市。RET靶向药的常见副作用主要包括血液学不良反应（白血球/红血球/血小板计数低以及其他血液学检查指标异常），口腔干燥，腹泻或便秘，高血压，皮疹，疲乏，手足肿胀，肌肉和关节疼痛。此外，其他罕见但症状较为严重的副作用可能还有肝脏或肺损伤，过敏反应，心律变化，出血和伤口愈合困难。在NSCLC的治疗中，针对MET基因突变的靶向药主要有capmatinib和tepotinib，两者的靶点均为发生在MET基因外显子14的跳跃突变，前者于2020年5月被FDA批准用于治疗携带该突变的晚期NSCLC患者，后者于2021年2月获得FDA批准，适用于MET基因突变的转移性NSCLC患者。目前两者尚未在中国获批上市。MET靶向药的常见副作用包括手足肿胀、恶心或呕吐、困倦或虚弱感、食欲不振、便秘或腹泻、关节和肌肉疼痛、以及其他血液学检查指标异常。其他罕见但症状较为严重的副作用还有肺部的炎症或瘢痕、以及肝脏损伤。此外，有一些人在接受卡马替尼治疗时可能会对阳光（或其他来源的紫外线）变得更加敏感，因此在治疗期间需要进行紫外线防护（如使用防晒霜或穿着遮盖皮肤的衣服）。
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目前对于携带HER2突变的NSCLC患者来说，可用的药物有Enhertu，这是一种抗体偶联药物，今年8月该药物针对肺癌的新适应症刚刚得到美国FDA的批准，用于治疗携带HER2突变的无法切除或转移性NSCLC患者，这些患者此前已经接受过一种系统性治疗。Enhertu可能引起血液学不良反应如血细胞计数降低，从而导致感染和出血的风险升高。其他常见的副作用包括恶心、呕吐、腹泻或便秘、食欲不振、发烧、疲乏感和脱发。在少数情况下，这种药物可能引起心脏损伤。NTRK基因突变在非小细胞肺癌中并不常见，只有少数NSCLC患者携带这种突变，该突变可导致细胞生长异常。目前在临床上已经有2种药物可靶向性治疗具有该基因突变的NSCLC患者——维泰凯（拉罗替尼）和罗圣全（恩曲替尼），两种药物的适应症均为携带NTRK基因融合突变的实体瘤（含NSCLC），两者分别在2018年和2019年获得美国FDA的加速批准。上述两种药物均已在中国获批上市。NTRK靶向药的常见副作用包括头晕、疲劳、恶心、呕吐、便秘、体重增加和腹泻。其他相对罕见但症状较为严重的副作用可能包括肝脏检查异常、心脏问题和精神异常。
免疫疗法指的是利用人的免疫系统来对抗癌症等疾病的治疗方式。一般来说，免疫疗法通过激活、增强人体免疫系统对癌细胞的识别及杀伤能力来发挥抗癌功效。在NSCLC的临床治疗中，可用的免疫疗法主要为免疫检查点抑制剂。PD-1是免疫细胞上的一种检查点蛋白，主要存在于T细胞。当T细胞上的PD-1与癌细胞产生的一种叫做PD-L1的蛋白质结合后，其免疫功能就会被抑制。因此，不论是靶向PD-1或PD-L1的药物都可以阻断两者间的结合，提高人体免疫系统对癌细胞的免疫反应。NSCLC的治疗中常见的PD-1/PD-L1抑制剂种类繁多，其中，靶点为PD-1的药物主要有欧狄沃（纳武利尤单抗）、可瑞达（帕博利珠单抗）和Libtayo（cemiplimab）；针对PD-L1的药物为泰圣奇（阿替利珠单抗）和英飞凡（度伐利尤单抗），上述药物针对NSCLC的相关适应症均已获得美国FDA和中国药监局的批准。PD-1/PD-L1抑制剂的常见副作用包括疲劳、咳嗽、恶心、瘙痒、皮疹、食欲不振、便秘、关节痛和腹泻。其他较为严重但不常发生的不良反应主要为输液不良反应和自身免疫反应，具体来说，有些人在注射这些药物时可能会出现不良反应，症状包括发烧、发冷、面部潮红、皮疹、皮肤瘙痒、头晕、喘息和呼吸困难。此外，由于这些药物的作用机理是消除身体免疫系统的一个保障机制，在少数情况下用药后免疫系统可能会开始攻击身体的其他正常组织，这可能在多种器官中导致严重的甚至威胁生命的不良状况。
CTLA-4抑制剂药物有逸沃（伊匹木单抗），该药物通过靶向性抑制CTLA-4来增强人体T细胞的免疫活性，激发免疫系统的抗肿瘤反应。伊匹木单抗在2020年获得美国FDA的批准，联合纳武利尤单抗一线治疗转移性NSCLC患者，这些患者肿瘤中PD-L1表达≥1%,并且不携带EGFR或ALK突变。不仅如此，伊匹木单抗、纳武利尤单抗联合两个周期的含铂化疗方案也被FDA批准用于一线治疗无EGFR或ALK突变的转移性/复发性NSCLC成人患者，接受这一治疗方案的患者不受PD-L1表达的限制，所有鳞癌及非鳞癌患者都适用。伊匹木单抗目前已在中国上市销售，但其应用于非小细胞肺癌的相关适应症尚未获得中国药监局的批准。伊匹木单抗的潜在副作用包括疲劳、腹泻、皮疹和瘙痒。在少数情况下，这种药物可能会导致免疫系统攻击身体的其他部分，继而引起多种组织器官出现严重问题，甚至威胁到生命。此外，部分患者在注射药物时可能会出现输液不良反应并引起一系列症状，其中可能包括发烧、发冷、脸部潮红、皮疹、皮肤瘙痒、头晕、喘息和呼吸困难。
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近年来，靶向疗法和免疫检查点抑制剂的迅猛发展已经极大地改变了NSCLC的治疗格局，这些疗法的日趋成熟为广大患者带来了新的治愈希望，本文只对一部分NSCLC疗法进行了介绍，并未列举所有疗法。对于大多数晚期NSCLC患者来说，耐药性问题始终是制约治疗效果的瓶颈所在。随着肺癌相关研究的深入，更多的成药靶点和生物标志物被发现，我们期待有朝一日能破解这一难题，为NSCLC的治疗提供更多选择。
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