对于医药行业来说，帕金森病（PD）的新药研发始终是一块难啃的“硬骨头”，尽管多年来各医药公司已经投入了海量资金人力，但针对帕金森病的新药临床试验往往不尽人意。目前帕金森病的治疗药物多是几十年前获批上市的“老药”。近日，医药行业媒体Endpoints News邀请了数位业界专家和外部观察家，一同探讨制约帕金森病药物开发的瓶颈以及未来的破局之道。在今天的文章中，药明康德内容团队整理回顾了帕金森病的研究及药物研发历程，并结合这次研讨的内容为读者剖析目前帕金森病新药研发所面临的挑战和未来的发展趋势。
帕金森病是一种古老的神经退行性疾病，其背后的历史可追溯到两个世纪前。1817年，詹姆斯·帕金森（James Parkinson）医生发表了题为“关于颤抖型麻痹的论文”（原名An Essay on the Shaking Palsy）的文章，首次描述、记录了该疾病。作为纪念，人们用帕金森医生的姓氏为这一疾病命名。随着全球老龄化趋势的日益严重，帕金森病的发病率在全球范围内不断攀升，由此疾病高发所带来的医疗、社会和经济问题凸显了对新型药物及治疗方法的迫切需求。得益于研究手段的革新，如今我们对帕金森病有了更深入的认识，然而至今研究人员仍未找到有效的治愈方法。
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最初用于治疗帕金森病的药物是抗毒蕈硷类药物（如颠茄生物碱），上世纪40年代，抗胆碱能药物的人工合成取得了突破，苯海索（trihexyphenidyl）在1949年获批上市，并作为治疗帕金森病的经典药物被沿用至今。20世纪下半叶，对帕金森病病理机制的深入了解为更多药物的诞生奠定了基础，特别是基于多巴胺的药物开发。直到今天，左旋多巴仍然是帕金森病的核心治疗药物，在过去的60余年中，帕金森病领域内成功研发的药物主要集中在增加左旋多巴的生物利用度或采用多巴胺受体激动剂来模拟其作用。自首款针对帕金森病的治疗药物获批以来，人们对帕金森病背后的神经生物学机制、遗传及环境因素有了更加深入的了解，但帕金森病的新药研发还是举步维艰，由于没有可用的生物标志物，医药公司在开发新药时缺乏良好的靶点。此外，关于帕金森病的遗传基础还有诸多谜团有待解开，解决这些挑战是推动此疾病研究和药物开发的关键。近年来，人们关于大脑、生物学和遗传学之间联系有了更深的认识，并确定了某些与帕金森病发病风险相关的基因，比如编码α-突触核蛋白（α-synuclein）的SNCA基因、LRRK2（编码富含亮氨酸的重复激酶2）、以及编码溶酶体酶β-葡糖脑苷脂酶的GBA基因等，发生在这些基因上的突变将大大增加帕金森病的发病风险。α-突触核蛋白是一种由140个氨基酸组成的蛋白质，它被认为参与调控突触活动和细胞内运输，与帕金森病有着密切关联的路易小体结构便是由α-突触核蛋白的异常纤维化聚集形成的。对于患者来说，降低该蛋白的水平有望延缓或停止帕金森病的病程进展。LRRK2是ROC（ras-of-complex）蛋白家族的成员之一，有研究表明LRRK2激酶活性上调和帕金森病之间存在相关性。此外，研究者在7个帕金森病家系中发现LRRK2基因突变与帕金森病相关。Denali Therapeutics公司的高级科学家Stacy Henry博士在采访中谈到，该公司针对LRRK2的帕金森病药物研发工作便是基于LRRK2和溶酶体功能障碍之间相互作用。溶酶体利用消化酶来分解其他细胞组分，当溶酶体不能正常运作时，大脑中便将出现异常的脂质堆积。“临床前的数据表明，LRRK2有点像是一个中心节点，从而促成了帕金森病的病发。我认为这对我们了解这种蛋白质的生理活动以及它实际上如何导致帕金森病是一个巨大的进步，”Henry博士说道。除了上述风险基因，发生在编码溶酶体酶β-葡糖脑苷脂酶的基因——GBA的突变也被发现与帕金森病相关，GBA突变患者的表型与特发性患者相似，但发病年龄更早、认知能力下降更快。以往研究表明，GBA突变会造成β-葡糖脑苷脂酶滞留在内质网中，使得溶酶体中该蛋白的浓度降低；此外，突变型β-葡糖脑苷脂酶的活性降低，导致细胞中鞘糖脂的内稳态失衡，进一步造成溶酶体功能障碍、异常的囊泡运输和α-突触核蛋白的聚集，这些变化都可能与帕金森病相关，这使得GBA成为了帕金森病药物研发的候选靶点。Voyager Therapeutics公司研究部高级副总裁Todd Carter博士在访谈中提到，该公司的临床前基因替代疗法所针对的靶点正是GBA，该基因与帕金森病风险增加20倍有着遗传学上的关联，并且该靶点可以通过脑脊液检测来判断治疗是否有效，不必等待认知测试或运动功能分析的结果。显然，新靶点的发现对于帕金森病相关疗法的升级革新有着重要意义。谈及帕金森病创新疗法的开发，Michael J. Fox帕金森研究基金会研究战略执行副总裁Todd Sherer博士与美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院神经病学教授Andrew Siderowf博士，这两位帕金森病领域的专家在近期举行的药明康德健康产业论坛上分享了他们的展望，他们指出过去十年来，帕金森病领域的一大进展在于发现了潜在致病的可触及靶点，使得针对这些靶点开发疗法成为可能。2. 目前帕金森病治疗药物的开发策略——生物标志物生物标志物的发现改变了许多难治性疾病的治疗策略，例如ROS1/HER2阳性癌症，研究人员和医务工作者可以通过生物标志物检测来更好地了解哪些患者更可能从疗法中受益。但帕金森病生物标志物的研究进展远没有癌症那般迅速，正如专家们在Endpoints News访谈中所说，“帕金森病的生物标志物仍然难寻踪迹，使得它们成为此研究领域的圣杯。”罗氏旗下运动障碍研究及研发主管Patrik Brundin博士谈到，当他在40多年前开始从事帕金森病领域的研究时，科学界的主流立场是帕金森病起始于当患者去找神经科医生看病并被确诊的那一天。现在我们知道，这种疾病在这之前的10到20年就已经开始了。专家们在访谈中进一步指出，帕金森病是一种非常多变，且很难预测的疾病。为此，如果能利用好遗传学工具，探索与不同疾病阶段相关的生物标志物和其他特征，就有望在发病前进行管理，得到最好的效果。除了协助诊断，初步研究表明某些生物标志物有希望用于评估潜在药物并指导临床试验。关于生物标志物对药物临床试验的重要性，专家们在访谈中直言不讳地说道“如果不能有效、客观地检测体征变化，那么让一种药物进入临床试验是非常困难的。”对于像帕金森病这样临床表现呈高度异质性的疾病，如果找到可靠有效的生物标志物，并据此进一步进行临床分型，有望筛选出某些疗法的潜在获益人群，实现精准治疗。阿尔茨海默病的研究花了20到30年才确定一个生物标志物，没有人知道我们究竟还需要多少时间才能找到帕金森病的理想标志物。但可以预见的是，它的出现必然会改变现有的帕金森病治疗格局，让早诊早治和个体化精准治疗成为可能。展望未来，帕金森病药物的研发还面临着一些挑战。首先，业界专家们对于在帕金森病患者中进行临床试验的最佳方式仍存在着争议：一方面，在患者出现身体症状后再招募他们入组可能会有风险；另一方面，患者入组过早则意味着临床试验的研究人员可能要等上几年，甚至几十年才能得到试验结果。其次，帕金森病诊断学研究的目标是有朝一日能够更早地诊断出患者，但这引出了一个问题：人们是否想知道他们会在10到15年后患上帕金森病？最后，现阶段我们对帕金森病的遗传学基础、病因学和病理过程的了解还远远不够，正如Brundin博士在访谈中所言，在他看来研究人员对于疾病的遗传学基础（即什么引起了帕金森病，或是什么会使某些病人的病情更加严重或更轻微）只了解大约25%。虽然有这些难点，针对帕金森病的探索仍在继续。科学家们也希望开发组合疗法，以更好治疗帕金森病，鉴于临床靶点的数量和帕金森病的异质性，他们认为更有效的帕金森病治疗方法可能会是一种组合疗法。渤健(Biogen)公司帕金森病研发项目负责人Tien Dam博士便是这种观点的拥趸者，她认为“组合疗法很可能使患者受益，特别是如果一个病人有多个功能失调的基因或蛋白质，例如α-突触核蛋白和LRRK2。”道阻且长，行则将至。对于帕金森病的新药开发，还有很多东西需要落到实处，但展望未来十年，专家们抱持着乐观的态度。正如艾伯维公司的副总裁Mudra Kapoor博士在访谈中所说的那样，“目睹当前科研创新和知识转化的速度，相信我们有机会获得改善帕金森病的治疗方法。”
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