康方、百济、信达、恒瑞等超30家混战，近100款临床在研，双抗能避免PD-1覆辙吗？

多年来不温不火的双抗赛道终于“热”起来了？

就在上周，先是ADC龙头企业Seagen首款靶向CD228/4-1BB的双抗启动临床；然后是国内转型期大药企先声药业2款双抗新药PVRIG/TIGIT、PD-L1/IL-15获受理。还有，在2022这不到一年里，已上市双抗产品数量已达到过去12年上市数总和。

双抗已然成为PD-1之后的又一研发热点。西南证券报告显示，目前全球共有超过700款双抗在研药物，其中近300款进入临床阶段，2款新药处于NDA阶段。而国内自研方面，今年6月康方生物核心产品PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利（AK104，商品名：开坦尼）已经顺利上市，正式开启了双抗商业化浪潮。

目前国内有超30家企业涉足双抗药物的研发，共有300余款双抗在研药物，其中进入临床阶段的药物近100款，康宁杰瑞、百济神州、恒瑞医药、信达生物、贝达药业、泽璟制药等都是双抗赛道的代表性玩家。

但是在行业发展新周期下，在面对任何一个研发热点时，对于未占据先机者，或者跃跃欲试者，或许都要问一句“当前的举措否会重蹈PD-1覆辙？”。

双特异性抗体概念于1960年首次被提出，但由于技术复杂，涉及基因工程、杂交瘤技术、生物大分子重组等跨学科多重技术领域，近六十多年时间双抗领域仅有卡妥索单抗、倍林妥欧单抗、艾美赛珠单抗、Rybrevant四种产品上市。

其中全球首款双抗药物卡妥索单抗于2009年在欧洲获批上市，但因其单一、可被常规治疗手段替代的适应证，该药销售市场表现不佳，最终于2017年退市。

经历漫长的探索期，2022年成为双抗产品上市的爆发期，仅一年上市的双抗产品，已然超过过去几十年获批产品数量的总和。西南证券数据显示，截至9月12日已有4款药物获批上市，此外还有罗氏和艾伯维的产品已经提交上市申请，有望近期获批上市。如果这两款产品顺利上市，届时将有3款靶点为CD3/CD20的双抗产品上市。

不仅如此，还有不少巨头逐渐加码双抗研发。自2018年以来海外龙头双抗交易逐年升温，陆续引入处于临床早期项目并与拥有高技术平台的药企合作开发新双抗品种。如2020年6月，艾伯维与Alpine达成总额8.7亿美元的合作，引入用于治疗移植物抗宿主病的抗CD28/ICOS双特异性抗体药物ALPN-101；2021年5月，BMS与Agenus签订总额高达15.6亿美元的协议，引入抗TIGIT双特异性抗体AGEN1777。今年9月，ADC龙头企业Seagen引进LAVA Therapeutics的EGFR靶向γδT细胞募集双抗，进一步加码双抗产品研究。

纵观今年已上市的双抗产品，无论是靶点还是适应证方面，都处于全球首个，尚未有同质化现象出现，不过这样的竞争态势能保持多久尚未可知。

西南证券报告显示，目前全球共有超过700款双抗在研药物，其中近300款进入临床阶段，2款新药处于NDA阶段。整体来看，双抗赛道进展较快药物仍以成熟靶点为主，与CD3融合的双抗靶点以CD20、BCMA等为主，目前已上市或在研药物分别有21款、17款，均为血液瘤领域主要靶点；在实体瘤领域，PD-L1、PD-1、CTLA4、EGFR、HER2等为主要靶点，其中PDL1与CD47、4-1BB组合的双抗药物分别有16款、13款。

西南证券表示，得益于双抗药物适应证逐渐扩大以及良好的临床优效性及安全性，双抗药物市场规模将持续扩张。2021年全球双抗市场规模接近40亿美元，预计2030年全球双抗市场规模有望达807亿美元，2022至2030年平均复合增长率达39.6%。

我国双抗药物开发起步相对较晚，截至2022年9月12日仅3款双抗药物在中国获批上市。

其中舒友立乐于2018年进入中国市场，用于治疗A型血友病；百济神州引进自安进的倍林妥欧单抗于2020年12月上市。过去几年，这两款双抗药物销售额迅速攀升。根据PDB国内样本医院数据显示，国内市场舒友立乐销售额从2019年的0.9万美元飙升至2021年的4.61万美元，2022Q1销售额为1.5万美元；倍利妥在上市当年即实现29.2万美元销售额，2021年销售额则达到了106.7万美元，2022Q1已接近2021年全年销售额，同比增速高达229.7%。

国内自研方面，康方生物则走到了前列。今年6月康方生物核心产品卡度尼利上市，成为首个上市的国产双抗品种，正式开启了国内双抗药物的商业化大幕。

在今年8月份康方生物业绩交流会上，康方生物管理层表示，卡度尼利上市第一个完整年，公司给出的销售目标是10亿元，公司按单月递增来设定目标，到2022年12月单月销售额目标为一个亿，7月份已超额完成销售目标，8月目标对7月目标进行翻倍，已经超额完成目标。

西南证券数据显示，目前国内有超30家企业涉足双抗药物的研发，共有300余款双抗在研药物，其中进入临床阶段的药物近100款。除了康方生物之外，康宁杰瑞、百济神州、恒瑞医药、信达生物、贝达药业、泽璟制药等都是双抗赛道的代表性玩家。整体来看，国内领先的双抗药物靶点主要集中在PD-1/CTLA-4、PD-1/TGF-β等。在进度上，除了康方生物的AK104、AK112之外，康宁杰瑞的KN046和KN026，恒瑞医药的SHR-1701，百济神州的ZW25均已处于临床三期阶段。

同样双抗也成为了企业交易合作的焦点。2021年，国产双抗领域发生7款合作或交易，再创新高。而再鼎医药与创新抗体生物制药公司MacroGenics就有四个肿瘤双抗的项目达成合作和许可协议。

西南证券建议企业可以从研发、商业化和出海三个方面把握好双抗药物的投资。例如在研发方面，一旦双抗要去临床数据优异，以及重大的临床进展有助于推动企业股价迅速攀升。同时，近年双抗药物交易持续升温，国内外企业加速布局双抗药物，企业间交易频次逐渐上升，双抗药物的自主出海和License out有望加速行业发展，并成为股价的重要催化剂。

在商业化方面，西南证券表示，双抗药物可凭借潜在的疗效和安全性优势，有望替代传统单抗和小分子药物，另外双抗药物若以合适的价格纳入医保，可进一步开辟院内市场，拓宽销售渠道。 西南证券预测，随着未来双抗技术平台日益成熟，获批药物种类增多，预计我国双抗市场规模也将高速扩张，将由2021年的约5000万美元，到2030年有望达108亿美元，2022至2030年复合增长率高达81.7%。

但是对于企业而言，不仅需要在仰望星空时看到那些令人渴望的市场增幅，也要面对当下已然到来真实且残酷的竞争态势。如今，国内双抗药物的商业化大潮已然开始。在行业发展新周期下，对于后来者而言，面对自身的研发进度，或许都需要问一句“当前的举措否会重蹈PD-1覆辙？”。

其实，不少理性的2015年后成立的Biotech企业已经将立项及研发目标放到了全球进度前3。并且从监管层面，为了避免双抗研发再现PD-1红海局面，CDE已经发布了《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》，为双抗的研发理想、靶点选择等做出了具体指导。

双抗作为后PD-1时代的研发热点，如果企业能够抵住诱惑，真正找到满足临床未满足的需求，再谨慎前行，那么这或将成为我国医药创新实现升级的“星星之火”。