君实生物、绿叶制药、加科思药业等公司1类新药获批临床丨CDE周报

根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网数据，本周有多款1类创新药临床试验申请通过“默示许可”。这些产品包括ALK2抑制剂、长效抗IL-4Rα单抗、抗OX40单抗、抗DKK1单抗、Aurora A抑制剂等，针对适应症包括被称为“石头人症”的骨化性纤维发育不良、产后抑郁症、特应性皮炎、肿瘤、2型糖尿病等。本文中，我们将挑选其中部分1类新药作介绍，供读者参阅（排名不分先后）。

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君实生物：JS015注射液

作用机制：抗DKK1单抗

适应症：晚期恶性实体瘤

JS015是君实生物研发的重组人源化抗DKK1单克隆抗体注射液，主要用于晚期恶性实体瘤的治疗。DKK1（Dickkopf-1）是DKK家族的一种分泌型蛋白，高表达于多发性胃癌、胃食管交界处癌、骨髓瘤、肝癌、肺癌、卵巢癌等多种肿瘤细胞，能通过负反馈信号抑制经典的Wnt信号通路。Wnt信号通路在肿瘤的发生发展中常常异常激活，并能够和其他信号通路协同或拮抗调节肿瘤的增殖、迁移和侵袭。

据君实生物此前公告介绍，JS015能以高亲和力结合人DKK1，而且能够有效阻断DKK1与其配体LRP5/6的相互作用，激活Wnt信号通路。同时，JS015能够抑制DKK1在肿瘤微环境中的免疫抑制作用，增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。临床前体内药效研究表明，JS015单药、联合PD-1抑制剂特瑞普利单抗注射液或联合紫杉醇均具有显著的抑瘤效果。本次，该药获批临床的适应症为晚期恶性实体瘤。

绿叶制药：BA2101注射液

作用机制：长效抗IL-4Rα单抗

适应症：特应性皮炎

BA2101注射液是绿叶制药控股子公司博安生物开发的1类创新型生物制品，为长效抗白细胞介素-4受体亚基α（IL-4Rα）全人单克隆抗体。公开资料显示，IL-4Rα为IL-4和IL-13共用的一个受体亚基，抗IL-4Rα单抗通过特异性结合IL-4Rα，可以同时抑制IL-4/IL-13通路的信号传导，实现“双靶点”的创新作用机制。IL-4和IL-13是2型炎症反应的关键与核心驱动因子，抑制其功能可以治疗一系列由Th2介导的2型炎症性疾病，如特应性皮炎。

根据绿叶制药新闻稿介绍，BA2101注射液可同时抑制IL-4及IL-13信号通路，调节Th2型炎症，降低嗜酸性粒细胞含量及IgE水平，治疗Th2型炎症引起的过敏性疾病，预期将用于治疗特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、结节性痒疹、慢性自发性荨麻疹等。该药用于皮下注射，在食蟹猴中相比同靶点药物展现出更长的半衰期和更高的药物暴露量，预期可在未来实现每4周给药1次，而同靶点药物目前通常采用2周给药周期。本次，该药获批临床的适应症为特应性皮炎。

加科思药业：JAB-2485片

作用机制：Aurora A抑制剂

适应症：晚期实体瘤

JAB-2485为加科思药业研发的Aurora A抑制剂。Aurora A是Aurora激酶的一种亚型。它在肿瘤细胞分裂的整个周期中均有表达，影响到胞浆内其他蛋白的功能，最终导致肿瘤细胞的产生。Aurora A抑制剂可以在细胞水平抑制Aurora A活性，导致细胞周期停滞在G2/M期，使细胞有丝分裂异常，诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤细胞生长。

根据加科思药业公开资料介绍，JAB-2485作为一款高选择性小分子Aurora A抑制剂， 拟开发于多种实体瘤的治疗。临床前研究数据表明，JAB-2485在生化和细胞水平上具有高选择性，对Aurora A的抑制活性比对Aurora B的抑制活性高一千多倍。JAB-2485此前已经在美国获批开展针对多种晚期实体瘤的1/2a期临床试验。本次在中国，该药获批临床的适应症为晚期实体瘤。此外有研究表明，Aurora A和SHP2抑制剂有可能是解决KRAS G12C抑制剂耐药的手段之一，加科思药业也拟开发该药的多种联合用药方案。

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创响生物：IMG-007

作用机制：抗OX40单抗

适应症：特应性皮炎

公开资料显示，IMG-007为一种靶向OX40的新型拮抗性单克隆抗体。OX40是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的一个刺激性受体成员，主要表达于活化的T细胞上。OX40与其配体OX40L结合后，促进T细胞生存、增殖和效应功能。

根据创响生物早先新闻稿介绍，临床前研究结果表明，IMG-007能够与人OX40高亲和力结合，从而抑制OX40与OX40L的结合，降低OX40L依赖性下游信号传导和OX40 + T细胞释放的细胞因子。通过选择性阻断OX40 + T细胞功能，IMG-007有可能为病理性OX40 + T细胞介导的免疫性疾病（如特应性皮炎）提供治疗方案。此前，该药已经在澳大利亚开展全球1期临床研究。本次在中国，该药获批临床的适应症为：外用处方药控制不佳或不建议使用外用处方药的成人中重度特应性皮炎。

必贝特医药：BEBT-503胶囊

作用机制：泛PPAR激动剂

适应症：2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病

BEBT-503是必贝特医药开发的一种高活性泛PPAR激动剂。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是核激素受体家族中的配体激活受体，包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三种亚型，它们在调节脂肪酸摄取和氧化、脂质和碳水化合物代谢、血管生物学、炎症、细胞增殖和衰老中发挥重要作用。

根据必贝特医药此前新闻稿，BEBT-503是一种高效且平衡的泛PPAR激动剂，通过有效激活三种受体来调节关键的代谢、炎症和纤维化途径，用于治疗糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在临床前研究中，该药能显著降低血糖水平、改善糖耐受和脂质代谢、控制肝脏炎症，抑制纤维化，并显示出良好的安全性。此前该药已经在澳大利亚获批开展1期临床研究。本次在中国，该药获批临床的适应症为2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病。

Incyte公司：INCB000928片

作用机制：ALK2抑制剂

适应症：进行性骨化性纤维发育不良

公开资料显示，INCB000928是Incyte公司正在开发的一种口服生物可利用的、高选择性的ALK2小分子抑制剂，本次在中国获批临床的适应症为：拟用于预防进行性骨化性纤维发育不良（FOP）患者的异位骨化（HO）。

FOP的另一个俗称是“石头人症”，意指随着疾病的发展，人会像石头一样无法活动。这一罕见病的主要症状是人体中原本柔软、有弹性的肌肉和结缔组织会在轻微受伤后就出现炎症，并且会变成骨骼。FOP是一种非常罕见的遗传性疾病，由ACVR1基因上的突变引起，ACVR1也称为ALK2。ACVR1蛋白属于骨形态发生蛋白I型受体的蛋白家族，该蛋白家族调节骨骼和肌肉的生长和发育。ALK2抑制剂能够直接靶向ACVR1的突变体，抑制蛋白的异常活性，有望用于治疗FOP患者，预防其异位骨化。根据ClinicalTrials官网，INCB000928正在海外开展多项2期临床研究，针对适应症就包括了FOP。

Gerbera Therapeutics公司：NORA520片

作用机制：GABAA受体调节剂

适应症：产后抑郁症

根据Gerbera公司官网介绍，NORA520是一种口服前体药物，可水解为活性成分brexanolone，后者是一种GABAA受体的别构调节剂，它可以调节神经突触内和突触外GABAA受体的功能，该受体功能障碍是导致抑郁症等多种精神疾病的原因。这种活性成分相关药物此前已获美国FDA批准用于治疗产后抑郁症（PPD）。

根据Gerbera公司公开资料，相比于目前已获批疗法需要静脉注射给药，NORA520有望为PPD患者提供一种方便的口服治疗方法，同时具有起效快、治疗时间短等优势。本次该药在中国获批临床，拟开发治疗PPD。