今年10月，斯坦福大学的著名学者Carolyn Bertozzi教授摘得诺贝尔化学奖桂冠，成为诺奖百年历史上第八位女性诺贝尔化学奖得主。Bertozzi教授不但是生物正交化学领域（bioorthogonal chemistry）的先驱，而且联合创建了多家生物技术公司，力求将科学突破转化成造福人类的创新疗法。近日，Bertozzi教授团队发表的研究描述了一种称为“AbLecs”的全新双特异性蛋白结构。它能够特异性抑制肿瘤表面聚糖（glycan）的免疫抑制作用，有望开辟全新的抗癌免疫疗法模式。

▲Carolyn Bertozzi教授（图片来源：斯坦福大学官网）

细胞表面的糖基化修饰是人体抑制免疫反应，防止免疫系统攻击自身细胞的重要机制之一。在多种癌症中，癌细胞通过细胞表面的高度糖基化修饰，达到抑制免疫细胞攻击的作用。Bertozzi教授的团队也发现，癌细胞可通过表面的唾液聚糖（sialoglycan）与免疫抑制性Siglec受体结合，逃避免疫细胞的攻击。

▲唾液聚糖通过与免疫细胞表面的Siglec受体结合，可以介导免疫抑制（图片来源：Palleon Pharmaceuticals官网）

然而，靶向聚糖历史上面对多重挑战。首先，哺乳动物的聚糖结构的免疫原性较低，导致难于开发出针对聚糖的高亲和力，高特异性抗体。而且，很多聚糖的受体可以与多个配体结合，有些配体仍然未知。聚糖受体与配体的亲和力不高，也不适用于开发成为疗法。为了克服这些挑战，Bertozzi教授也联合创建了Palleon Pharmaceuticals公司，致力于针对唾液聚糖，开发创新疗法，治疗癌症和其它免疫相关疾病。

Palleon公司的一个策略是靶向递送消化聚糖的蛋白酶，清除细胞表面的聚糖（比如唾液聚糖）。然而这一策略的缺陷是会无差别地清除一大类聚糖，而不能针对与免疫调节相关的分子。

在这项研究中，科学家们开发出一种抗体-凝集素嵌合分子（antibody-lectin chimeras，AbLec）。它的结构像是一种双特异性抗体，蛋白的一端可以与肿瘤表面的抗原蛋白高亲和力，高特异性地结合，而另一端包含着凝集素受体与聚糖结合的蛋白域。研究人员的设想是，借助与肿瘤表面抗原高亲和力结合的部分，克服凝集素受体与聚糖结合能力不高的挑战。

▲AbLec的分子设计克服了凝集素受体亲和力不高的挑战（图片来源：参考资料[1]）

为了验证这个想法，他们将靶向HER2的抗体片段，以及Siglec-7或Siglec-9受体的细胞外域与Fc片段融合在一起形成了一款双特异性蛋白。虽然Siglec-7或Siglec-9受体的细胞外域与聚糖的亲和力较低，但是与抗HER2抗体片段联合构成的AbLecs能够以纳摩尔水平与细胞表面结合。

进一步的研究显示，这种AbLecs能够起到假受体（decoy receptor）的作用，通过与Siglec受体的配体结合，防止免疫细胞表面的Siglec受体激活。在体外实验中，它能够增强巨噬细胞的细胞吞噬和自然杀伤细胞的细胞毒性，从而提高癌细胞的杀伤。

▲AbLecs介导的免疫增强反应（图片来源：参考资料[1]）

值得一提的是，在体外实验中，靶向HER2抗原的AbLecs增强巨噬细胞和自然杀伤细胞抗癌活性的效力强于抗HER2抗体与抗凝集素受体抗体联用的效果。而且，靶向HER2抗原的AbLecs与抗CD47抗体联用，可以起到更好的抗癌效果。这些结果显示，通过AbLecs阻断聚糖的免疫抑制功能具有独特的作用机制，并且有望与已有的免疫疗法产生协同效应。

研究人员指出，AbLecs具有模块式的构架，通过替换靶向肿瘤抗原或者聚糖的模块，可以靶向不同的癌症。他们除了生成靶向HER2阳性肿瘤的AbLecs，也已经生成了靶向CD20阳性或EGFR阳性癌细胞的AbLecs。这两种AbLecs在体外实验中均更有效地提高巨噬细胞的吞噬效应。

▲靶向CD20或EGFR的AbLecs增强巨噬细胞的吞噬效应（图片来源：参考资料[1]）

研究人员在论文的讨论环节指出，这项研究显示，AbLecs是一种创新双特异性分子，可用于阻断免疫抑制聚糖的功能，开辟新的抗癌免疫疗法类型。期待这一新治疗模式早日转化成为造福患者的创新疗法。