新型抗癌药物研发的新机遇：癌症免疫治疗的新靶点CD6

CD6是人类淋巴细胞（包括T细胞和自然杀伤[NK]细胞）上的细胞表面糖蛋白。CD6正在成为许多自身免疫性疾病的有吸引力的治疗靶点，原因在于CD6的遗传性缺失或用抗CD6单克隆抗体（mAb）治疗可以防止甚至逆转自身免疫。本文描述了我们的最新研究，强烈建议将抗CD6作为一种新的癌症免疫疗法进行评估。

所谓的“检查点抑制剂”免疫疗法治疗癌症，有一个主要的局限性，即会诱导自身免疫毒性。有一种被称为UMCD6的抗CD6 mAb，它与目前可用的癌症免疫治疗mAb不同之处在于，前者具有独特的双重能力，既能够刺激淋巴细胞攻击并杀死多种类型的癌细胞，同时还能防止其他淋巴细胞诱导自身免疫疾病。此外，CD6靶向抗体-药物偶联物（CD6-ADC）可用于治疗肿瘤细胞自身表达CD6的血癌，例如T细胞淋巴瘤、某些慢性淋巴细胞白血病和NK细胞淋巴瘤。

CD6及其配体

CD6一般存在于大多数的成熟T细胞、一小部分B细胞以及约50%的NK细胞的表面。CD6是CD166/ALCAM（活化白细胞粘附分子）和CD318（CDCP1，含CUB结构域的蛋白1）的受体。这两种分子会在大多数癌细胞中呈高表达。CD166和CD318都参与T淋巴细胞的CD6依赖性粘附。一些细胞表面CD318从细胞膜脱落，产生可溶性CD318（sCD318）。sCD318在类风湿性关节炎（RA）关节液中的含量高于正常水平或RA血清中的水平。在与这种体内浓度梯度相似的浓度下，sCD318对T淋巴细胞具有趋化性，因此部分负责将这些细胞吸引到发炎的关节中。癌细胞也可使CD318脱落，而且sCD318的水平可能决定淋巴细胞是否被吸引到肿瘤微环境中。

CD6和自身免疫性疾病

在人类中，尚无CD6缺乏症的相关报道，但CD6多态性与各种人类自身免疫性疾病有关，尤其是多发性硬化症（MS）。目前，美国尚无获批且用于临床的抗CD6 mAb，但在印度，抗CD6 mAb已获批用于银屑病和银屑病关节炎患者的治疗。最近，我们使用CD6-/-小鼠和CD6人源化小鼠（经过基因改造，使其表达人类CD6而不是小鼠CD6）展示了CD6在调节MS、葡萄膜炎以及RA小鼠模型中CD4+T细胞反应时的关键作用。我们确定了一种小鼠抗人CD6单克隆抗体（mAb）——UMCD6，可作为这些疾病的潜在治疗性mAb，能够在不消耗淋巴细胞的情况下结合并内化CD6。我们还创造了一种“人源化”形式的UMCD6，可以在未来的临床试验中降低输液反应的发生率。

表 1. UMCD6的特性

靶向CD6治疗癌症

我们还测试了UMCD6对人类淋巴细胞杀死癌细胞能力的影响。使用多路复用延时成像系统开展共培养实验，包括来自人类三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌的细胞系，实验显示，在人类淋巴细胞和UMCD6的作用下，癌细胞死亡显著增加，癌细胞存活率降低。

UMCD6强化了淋巴细胞的肿瘤杀伤活性，主要原因在于这种mAb直接作用于细胞毒性淋巴细胞，尤其是NK细胞和CD8+T细胞。此外，UMCD6在免疫缺陷小鼠的人乳腺癌异种移植系统中发挥了类似的作用。这些抗癌作用伴随并依赖于细胞毒性淋巴细胞中基因表达程序的广泛变化，刺激性受体表达增加、抑制性受体下调，而这些变化直接由UMCD6诱导。

UMCD6的抗癌作用与目前用于癌症免疫治疗的常规检查点抑制剂mAb存在机制上的差异。后者包括抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4单克隆抗体，而且这些抗体激活CD4+淋巴细胞，然后参与细胞毒性淋巴细胞的激活。相比之下，UMCD6直接增强NK细胞和细胞毒性CD8+细胞。

重要的是，常规检查点抑制剂会在许多器官中引起显著的自身免疫/炎症性毒性，进而限制了免疫治疗的强度和持续时间。缺乏PD-1或CTLA-4的人类或小鼠相应地表现出一种整体的自身免疫素质，这与这些结构在癌症免疫治疗中所观察到的毒性范围相似。相比之下，CD6-/-小鼠是健康的、正常繁殖的，并且对由Th1或Th17细胞驱动的自身免疫性疾病的诱导具有抗性。此外，在 CD6 人源化小鼠中，UMCD6可预防或逆转多种人类自身免疫性疾病模型。

ADC靶向CD6，直接杀死表达CD6的血液肿瘤

我们发现，CD6在T 细胞淋巴瘤（TCL）等某些血癌中高表达，这表明CD6可以作为靶点并直接杀死肿瘤细胞。因此，我们通过将有丝分裂抑制剂（抗有丝分裂剂）单甲基auristatin E（MMAE，已获FDA批准）结合到UMCD6上，开发了一种CD6-ADC。

通过结合UMCD6对T细胞和NK细胞的选择性，以及有丝分裂抑制剂MMAE对活跃分裂细胞的选择性，低剂量的CD6-ADC会选择性地杀死活跃增殖的TCL细胞，同时保留正常、静息状态下的CD6+T细胞和NK细胞，以及其他正在增殖但缺乏CD6表达的组织细胞。我们发现，CD6-ADC在TCL临床前模型中可有效缩小已发生进展的肿瘤。

结语

抗癌免疫的复苏必然伴随着自身免疫这一概念低估了免疫系统的多功能性，免疫系统已经进化为能够同时执行多种不同的任务，本文描述了UMCD6独特的双重效应，一方面可以通过其对效应CD4+T细胞的作用来抑制自身免疫性疾病，另一方面又可以激活NK细胞和其他细胞毒性淋巴细胞的抗癌细胞毒性。

这种双重效应为癌症免疫治疗方法创造了潜力，这种方法不同于目前可用的检查点抑制剂，它可以抑制而非引发严重的自身免疫性疾病，从而克服目前免疫检查点抑制成功治疗人类癌症的主要限制。我们还开发了一种CD6-ADC，它可以选择性地直接杀死CD6+肿瘤细胞，同时保留正常、静息状态下的T和NK细胞，即使它们表达CD6。这些CD6靶向药物有望成为新型抗癌药物。