NK细胞组合疗法达100%缓解率、吸入式基因疗法100%完成基因递送… | 一周盘点
NK细胞组合疗法达100%缓解率、吸入式基因疗法100%完成基因递送…
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1. 两项先天细胞接合器（innate cell engager，ICE）疗法AFM13和AFM24的早期临床结果亮眼。2. 通过气溶胶形式给药的基因疗法4D-710具有治疗囊性纤维化的潜力，在100%的检测样本中观察到了广泛的递送和表达。3. 靶向性放射疗法Actimab-A联用化疗治疗复发或难治性急性髓系白血病（AML），使1年及2年生存患者数量翻倍。4. 针对胰腺导管腺癌的溶瘤病毒联合疗法早期结果公布，客观缓解率（ORR）达70%，几乎为历史对照试验中平均ORR（25%）的三倍，临床获益率高达90%。
Affimed公布了其疗法AFM13与同种异体自然杀伤（NK）细胞疗法联用的1/2期临床试验的积极数据。AFM13是一种先天细胞接合器（ICE），能够同时靶向CD30和CD16A，将先天免疫细胞（和肿瘤细胞“拉到”一起，激活免疫细胞，促进杀死肿瘤。此次公布的数据显示，在以最高剂量水平治疗的24例CD30阳性淋巴瘤患者中，该联合疗法的ORR高达100%，其中完全缓解率（CR）达到了70.8%。安全性方面，患者接受四个周期的治疗时，治疗的耐受性较好。Affimed同时公布了另一款ICE疗法AFM24的两项早期临床试验数据，该疗法靶向EGFR和CD16A。研究结果显示，在接受AFM24单药治疗的难治性EGFR阳性实体瘤患者中，观察到NK细胞的激活及其向肿瘤的迁移。此外，AFM24单药治疗显示出良好的安全性。在接受AFM24联合PD-L1抑制剂atezolizumab治疗的晚期难治性EGFR阳性实体瘤患者中，观察到1例胃癌皮肤转移患者获得了持续的部分缓解（PR），1例胰腺癌患者获得了4+个月的疾病稳定（SD）。在该联合疗法试验中未观察到剂量限制性毒性。
4D Molecular Therapeutics公布了其基因疗法4D-710治疗肺囊性纤维化的1/2期临床试验的积极中期数据。4D-710是一种由治疗性载体A101和优化的CFTR∆R转基因组成的候选疗法。A101载体能够通过气溶胶形式把疗法递送至整个肺部，在气道细胞中实现高效的基因转导和基因表达，且对人类预先存在的抗体具有抵抗力。此次公布的数据显示，CFTRΔR转基因实现了在来自所有3例患者的100%（11个）的样本中的广泛递送和表达。4D-710的安全性和耐受性得到证实，气雾剂给药后未报道与药物相关的不良事件。
Actinium Pharmaceuticals公布了其基于锕-225、靶向CD33的靶向性放射疗法Actimab-A与挽救性化疗方案CLAG-M联用治疗复发或难治性AML患者的1期试验积极数据。研究结果显示，所有患者的中位OS为12个月（n=21），1年总生存率为53%，2年总生存率为32%，约为现有治疗方法的两倍。所有剂量队列的ORR为67%，达到细胞遗传学完全缓解（CRc）的患者中，有72%为微小残留病灶（MRD）阴性。在推荐进行2期试验的剂量下，该联合疗法的ORR达到了83%。此外，该联合疗法在TP53突变患者中效果良好，ORR为73%，在先前接受过venetoclax治疗的患者中，ORR为55%。Pelareorep：公布1/2期临床试验的中期数据
Oncolytics Biotech公布其开发的溶瘤病毒pelareorep与PD-L1抑制剂和化疗的组合疗法，作为一线治疗晚期/转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者的1/2期临床试验积极中期数据。Pelareorep是一种从常见于环境水域的呼肠孤病毒（reovirus）中分离出来的天然非致病性双链RNA（dsRNA）病毒，有潜力成为治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤的“first-in-class”疗法。研究结果显示，该联合疗法的ORR达70%，几乎为历史对照试验中平均ORR（25%）的三倍。此外，还有2例患者实现了疾病稳定，临床获益率高达90%，表明pelareorep与PD-L1抑制剂和标准化疗有望在晚期/转移性胰腺导管腺癌中发挥协同作用。安全性方面，在该药物组合中未观察到安全信号。Silence Therapeutics公布了其靶向脂蛋白（a）——Lp（a）的小干扰RNA（siRNA）疗法SLN360的1期临床试验的新数据。Lp（a）是由肝脏制造的颗粒，由胆固醇、脂肪和蛋白质组成。由于DNA中的特定基因变异，大约五分之一的人具有高水平的Lp（a）。Lp（a）升高的人患早期心脏病、心脏病发作和中风的风险更高。SLN360旨在沉默LPA基因，从而降低Lp（a）水平，有望降低心脏病、心脏病发作和中风的风险。此次公布的数据显示，接受单剂SLN360的健康受试者在5个月内，中位时间平均Lp（a）降低超过80%，一些患者在一年后仍然表现出Lp（a）的大幅降低，约为基线时的50%。此外，随访一年时，任一剂量组均未发现新的药物相关安全性问题。Adicet Bio公布了其在研同种异体γδCAR-T细胞疗法ADI-001的1期临床数据。ADI-001通过抗CD20的CAR改造的γδT细胞可以靶向恶性B细胞，是一种复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的潜在治疗方法。此次公布的数据显示，ADI-001在所有9例患者（包括先前接受过CAR-T细胞疗法治疗的患者）中的ORR和PR均为78%。对于既往接受过靶向CD19的自体CAR-T细胞治疗的4例患者，ORR和CR率均为100%。该研究中，ADI-001表现出持续良好的安全性和耐受性，未报告移植物抗宿主病或剂量限制性毒性事件。2022年4月，ADI-001被美国FDA授予快速通道资格，用于治疗复发或难治性B细胞NHL。Adaptimmune Therapeutics公司发布了旗下靶向MAGE-A4的T细胞疗法的最新临床1期数据。ADP-A2M4CD8可以特异性地靶向MAGE-A4，这是一种在多种实体瘤中表达的癌症抗原。这种疗法的独到之处在于，T细胞在表达针对MAGE-A4的T细胞受体的同时，也表达了CD8α共受体。临床前研究结果表明，CD8α的共表达可以增强针对实体瘤的免疫反应，并通过将CD4+细胞转化为CD8+的杀伤性T细胞或细胞毒性T细胞、同时保留CD4+细胞的辅助性免疫功能来增强抗肿瘤活性。本次所发布的数据显示，经过单剂ADP-A2M4CD8治疗后，晚期卵巢癌、尿路上皮癌和头颈癌患者中的ORR为52%，这些患者先前接受过抗癌治疗。整个试验的ORR为37%，其中卵巢癌的ORR为43%，尿路上皮癌的ORR为57%。该试验中，治疗的持久性持续增加，目前中位缓解时间已达到约20周。最近，该疗法还获得了美国FDA授予的再生医学高级疗法认定（RMAT），用于治疗铂耐药卵巢癌。IN8bio公布了其同种异体γ-δT细胞疗法INB-100在接受异体造血干细胞移植（HSCT）的高危AML患者中的1期试验的积极数据。数据显示，INB-100在这类患者中具有诱导长期持久反应的潜力。接受治疗的3例患者均保持CR，响应持续时间均超过12个月，其中两例响应已超过24个月，目前仍在随访中。截至目前，INB-100展示出可控的安全性，没有剂量限制性毒性。AlloStem是一种用于治疗1型糖尿病的新型同种异体细胞疗法。利用围产期组织衍生细胞（PRDC）的力量，AlloStem可以实现多种潜能，包括自我更新能力、低抗原性、减低毒性和大规模临床扩增。Geneos Therapeutics公布了其个体化治疗性癌症疫苗（PTCV）GNOS-PV02与质粒编码的IL-12以及PD-1抑制剂pembrolizumab联用治疗无法切除或转移性肝细胞癌（HCC）的早期临床试验数据。GNOS-PV02是一款基于DNA质粒递送的新抗原疫苗。通过对每例患者的肿瘤进行测序，发现基于每个患者独特的肿瘤突变产生的新抗原，然后将表达这些新抗原的DNA序列导入到DNA质粒中。研究结果显示，23例可评估患者的ORR为30.4%。所有24例患者的疾病稳定率（DCR）为54.2%，包括2例CR，5例PR，10例SD，还有一例患者被判定为放射学PR。此外，与疫苗接种相关的不良事件仅限于1级和2级Vaccitech Limited公布了其开发的VTP-300单药或与单次给药的低剂量PD-1抑制剂nivolumab联用治疗慢性乙型肝炎的早期临床试验数据。VTP-300是一种与疫苗作用机制非常类似的免疫疗法。利用Vaccitech的黑猩猩腺病毒载体（ChAdOx1）和改良牛痘安卡拉病毒（MVA）载体表达乙肝病毒抗原，激发抗HBV的免疫应答，有望为慢性乙肝患者带来功能性治愈。此次公布的数据显示，VTP-300能够诱导慢性乙型肝炎患者的乙型肝炎表面抗原持续减少，并观察到针对所有编码抗原的强烈T细胞反应。在该试验中，尚未发现与治疗相关的严重不良事件，一过性的转氨酶升高也较为罕见。Alpine Immune Sciences公布了其细胞因子拮抗剂ALPN-303在健康受试者中的1期试验的结果。ALPN-303是在B细胞的活化和存活中起关键作用的BAFF（B细胞活化因子）和APRIL（一种增殖诱导配体）细胞因子的双重拮抗剂。ALPN-303正在被开发用于多种B细胞和/或自身抗体相关疾病，如系统性红斑狼疮、肾小球肾炎和自身免疫性血细胞减少症。该临床试验中，ALPN-30具有良好的耐受性，并表现出与剂量相关的药代动力学和靶向药效学作用，并能够剂量依赖性地降低与IgA肾病的发病机制有关的关键分子——血清半乳糖缺陷的IgA1（Gd-IgA1）。F-star Therapeutics公布了其双特异性抗体FS118治疗PD-L1获得性耐药肿瘤患者的1期临床试验数据。FS118在抗体的可变区携带两个靶向PD-L1的蛋白域，并且在抗体的Fc端添加了两个靶向LAG-3的蛋白域，形成一款同时靶向LAG-3和PD-L1四价双特异性IgG1抗体。研究结果显示，PD-L1获得性耐药患者中显示出持续的、可溶性LAG-3水平增加（即LAG-3脱落）和外周效应细胞增加。在接受剂量>1 mg/kg的FS118时，DCR为54.8%，1例甲状腺未分化癌患者实现了PR。FS118在所有剂量水平上均具有良好的耐受性，未发现治疗相关的严重不良事件。OncoC4公布了其抗CTLA-4单克隆抗体ONC-392联用PD-1抑制剂pembrolizumab治疗晚期实体肿瘤患者的1/2期临床试验的积极数据。在转移性癌症患者研究的剂量递增部分中，可评估患者的ORR为30%，DCR为90%。剂量扩展的初步结果显示，6例可评估的转移性黑色素瘤患者中有5例实现了PR，1例实现了SD。ValenzaBio公布了其单克隆抗体VB119的1a/2b期临床试验的初步积极结果。VB119具有增强的抗体依赖性细胞毒性，并能与CD19有效结合，被开发用于治疗原发性膜性肾病（PMN）。PMN是一种自身免疫性肾小球疾病，通常表现为蛋白尿，并可能导致肾功能受损。约70%的PMN病例是由针对成熟B细胞（如浆母细胞和浆细胞）分泌的磷脂酶A2受体（PLA2R）的自身抗体引起的。VB119旨在通过消耗表达CD19的B细胞来减少致病性自身抗体的产生，有可能为PMN患者提供疾病修饰治疗。该试验结果显示，VB119可以使B细胞和抗PLA2R自身抗体显著减少。4例可评估的患者中有3例在开始治疗后不到一个月的时间内实现了蛋白尿的迅速减少。在≥40周的随访中，1例患者实现了蛋白尿的完全缓解。截至目前，VB119的耐受性良好。Chinook Therapeutics公布了其新型抗APRIL单克隆抗体BION-1301治疗IgA肾病患者的1/2期临床试验的中期更新结果。阻断APRIL是一种通过降低半乳糖缺陷IgA1（Gd-IgA1）的循环水平来治疗IgA肾病的潜在疾病改善方法。此次公布的数据显示，BION-1301能够持续降低IgA肾病患者的IgA和Gd-IgA1的水平，并具有良好的耐受性。治疗100周时，队列1中的2例患者的平均尿蛋白下降了71%。Efzofitimod：公布1b/2a期临床试验数据aTyr Pharma公布了其潜在“first-in-class”的免疫调节剂efzofitimod用于治疗肺结节病的1b/2a期随机、双盲、安慰剂对照临床试验的阳性结果。Efzofitimod是一种融合蛋白，由人源抗体的FC段与组氨酰-tRNA合成酶的免疫调节结构域融合而成，是神经纤维蛋-2（NRP2）的选择性调节剂，可在炎症性疾病状态下下调先天性和适应性免疫反应。该研究表明，efzofitimod在所有剂量下都是安全且耐受性良好的。与安慰剂相比，efzofitimod能够减少类固醇的使用，同时在肺功能、肺结节病关键生理指标和患者的生活质量方面显示出改善。Ocelot Bio公布了OCE-205的1期临床试验的结果。OCE-205是一种对加压素（V1a）受体具有选择性的混合激动剂-拮抗剂治疗肽，有望改善终末期肝病（ESLD）并发症患者的预后。由于其混合的V1a激动剂/拮抗剂活性，OCE-205治疗被设计用于缓解门脉高压，同时提供具有上限的疗效，避免了完全激动剂引起的过度血管收缩导致的缺血性损伤和潜在的其他严重不良事件，如呼吸衰竭。此次公布的数据显示，在健康受试者中，OCE-205给药导致平均动脉压升高，具有良好的安全性。NeoImmuneTech公布了其NT-I7（efineptakin alfa）与靶向CD19的CAR-T细胞疗法tisagenlecleucel联合治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）的1b期临床试验的数据。Tisagenlecleucel是r/r LBCL患者的标准治疗。NT-I7是一种将两个IL-7蛋白域和长效hyFc蛋白域融合在一起的临床阶段的长效人IL-7。此次公布的结果显示，NT-I7能够使绝对淋巴细胞计数持续增加，外周血中CAR-T细胞的绝对数量增加。这种组合有望增加CAR-T细胞的增殖和持久性，提高肿瘤响应率并改善临床结果。PCLX-001是一种潜在“first-in-class”的小分子N-肉豆蔻酰转移酶（NMT）抑制剂，最初被设想用于治疗白血病和淋巴瘤。肉豆蔻酰化是癌细胞增殖和存活的基础，PCLX-001可抑制癌细胞中的这一过程发挥抗肿瘤作用。在临床前的动物模型中，PCLX-001被证明可以抑制肺癌和乳腺癌的生长。此前，PCLX-001已获得了FDA授予的孤儿药资格。Atea Pharmaceuticals公布了来源于其嘌呤核苷酸前药平台的口服抗病毒药物AT-752的1期临床试验数据。该药通过减弱登革热病毒聚合酶的作用起效，能够抑制病毒的复制。在临床前研究中，AT-752显示出对所有登革热血清型具有体内及体外的抗病毒活性。1期试验显示，即使在试验设计的最高剂量下，AT-752依然耐受性良好，并迅速达到高于体外EC90的血浆水平。
来源：药明康德
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