如何应对全球最常见癌症？这份清单请你收藏

编者按：世界范围内，癌症对公共健康和经济都造成了沉重的负担，据国际癌症研究机构（IARC）统计，仅2020年，全球因癌症去世的人数近1千万、新增癌症确诊人数更是高达1900余万。与此同时，癌症也是医药行业最为关注的领域之一，创新疗法在过去几年中层出不穷。为了及时分享全球最新的癌症疗法，药明康德内容团队也将做系列盘点，向读者介绍海外权威癌症协会的相关信息。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

根据世界卫生组织的数据，乳腺癌是全球最为常见的癌症，发病率甚至超过了肺癌！2020年的一项最新统计显示，当年全球约新增230万名乳腺癌患者，造成68.5万名患者死亡。而且乳腺癌不仅限于女性，在极少数情况下，男性也可能患上乳腺癌。

图片来源：123RF

单克隆抗体药物

临床上被用于治疗乳腺癌的单克隆抗体药物有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和margetuximab，三者均以HER2为作用靶点。

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抗体偶联药物

抗体偶联药物（ADC）是一种与化疗药物相连的单克隆抗体。以抗HER2的ADC药物为例，靶向HER2的抗体通过附着于癌细胞的HER2蛋白上来发挥“归巢信号”的作用，将化疗药物直接递送给肿瘤细胞。目前被用于乳腺癌治疗的ADC药物有恩美曲妥珠单抗（ado-trastuzumab emtansine，商品名：Kadcyla）和fam-trastuzumab deruxtecan（商品名：Enhertu）。

恩美曲妥珠单抗的药物分子设计将针对HER2的抗体与化疗药物emtansine连接起来，共同对抗HER2阳性癌症。Emtansine是一种紫杉醇类似药物，它本身可用于治疗手术后的早期乳腺癌患者、或是已接受过曲妥珠单抗和化疗治疗的晚期乳腺癌患者。美国FDA在2013年批准了恩美曲妥珠单抗和紫杉醇药物分别或联合治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者，并在2019年进一步扩大其适应症：用于HER2阳性早期乳腺癌的辅助（术后）治疗。目前恩美曲妥珠单抗已获得中国药监局的批准上市，其适应症为HER2阳性乳腺癌。

Fam-trastuzumab deruxtecan的分子结构同样是抗体+化疗药物的组合，它所连接的药物deruxtecan是伊立替康的类似药。美国FDA在2019年批准其用于治疗既往接受过2种以上抗HER2疗法、无法手术切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，并在2022年进一步扩大其适应症：用于治疗不可切除或转移性、HER2低表达、并且既往接受过化疗或完成辅助治疗后6个月复发的乳腺癌患者。Fam-trastuzumab deruxtecan在中国的上市申请目前仍在审评中。

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激酶抑制剂

HER2是一种具有激酶活性的蛋白质。激酶是细胞中参与信号传递（如细胞生长信号）的蛋白分子，对于癌细胞来说，阻断激酶的活性或可遏制其生长。乳腺癌治疗中常见的HER2激酶抑制剂药物主要有拉帕替尼（商品名：泰立沙）、奈拉替尼（商品名：贺俪安）、tucatinib（商品名：Tukysa），目前拉帕替尼和奈拉替尼均已在中国获批上市，tucatinib的上市申请仍在审评中。

拉帕替尼可用于治疗晚期或转移性乳腺癌，通常与化疗药物一起使用。美国FDA早在2007年便已批准拉帕替尼的临床应用，与卡培他滨联用以治疗HER2阳性晚期或转移性乳腺癌；2010年，FDA进一步扩大其适应症，批准拉帕替尼与来曲唑联合作为一线疗法，治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者。目前拉帕替尼已经获批在中国上市，用于治疗HER2阳性乳腺癌患者。

奈拉替尼通常被用于治疗曾接受过一年曲妥珠单抗治疗的早期乳腺癌患者，也可以与化疗药联合用于晚期乳腺癌的治疗。美国FDA批准其作为HER2阳性的早期乳腺癌患者的延长辅助治疗，并在2020年进一步扩大其适应症，联合化疗药卡培他滨治疗既往接受过至少2种抗HER2治疗方案的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。中国药监局也在2020年批准了奈拉替尼的上市申请，用于治疗HER2阳性乳腺癌患者。

Tucatinib通常与化疗药物和曲妥珠单抗联合使用，美国FDA在2020年批准其与卡培他滨和曲妥珠单抗一起联用以治疗不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者（包括脑转移患者），这些患者既往接受过一种或多种抗HER2的治疗方案。

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HER2靶向药的潜在副作用

HER2靶向药的副作用通常很轻微，但少数情况下可能会出现严重不良反应。孕期严禁使用HER2靶向药，孕妇在用药后可能对胎儿造成伤害，甚至导致胎儿死亡。 

单克隆抗体和抗体偶联药物有时会在治疗期间或治疗后造成心脏损伤，导致充血性心力衰竭。对于大多数（但不是所有）女性来说，这种不良反应持续时间很短，停药后会有所好转。当这些药物与某些也会导致心脏损伤的化疗药物一起服用时（如多柔比星和表柔比星），患者出现心脏问题的风险更高。此外，存在以下情形的患者，出现心脏问题的风险也会增加：年龄超过50岁，超重或肥胖，患有心脏疾病，以及服用高血压药物。

拉帕替尼、奈拉替尼、tucatinib，以及帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的联合使用有可能会导致严重腹泻。此外，拉帕替尼和tucatinib也可能会导致手足综合征，常见症状包括手足疼痛和发红，并可能进一步发生起疱和脱皮。在少数情况下，fam-trastuzumab deruxtecan会引起严重的肺部疾病，甚至可能威胁到生命。

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CDK4/6抑制剂

乳腺癌临床治疗中常用的CDK4/6抑制剂药物有哌柏西利（商品名：爱博新）、ribociclib（商品名：Kisqali）和阿贝西利（商品名：唯择），它们可以阻断癌细胞中细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs），尤其是针对CDK4和CDK6发挥作用。在激素受体阳性的乳腺癌细胞中阻断这些CDK蛋白有助于阻止细胞分裂，继而减缓肿瘤的生长。

上述三种药物均已获得美国FDA的上市批准。哌柏西利和阿贝西利可以与来曲唑、氟维司群或芳香化酶抑制剂联合用于治疗激素受体阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者，ribociclib主要与芳香化酶抑制剂一起作为初始内分泌疗法来治疗绝经前、绝经期或绝经后的晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者的分子分型为激素受体阳性、HER2阴性。此外，ribociclib还可以与氟维司联合作为一线/二线内分泌疗法来治疗绝经后乳腺癌患者。

目前哌柏西利和阿贝西利已在中国获批上市，用于治疗激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者，ribociclib的上市申请仍在审批中。

CDK4/6抑制剂药物最常见的副作用是低血细胞计数和疲劳，其他相对罕见的轻度不良反应包括恶心呕吐、口腔溃疡、脱发、腹泻和头痛。此外，与这些药物相关的罕见、但可能危及生命的严重副作用是肺部炎症。

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mTOR抑制剂可针对性地阻断mTOR信号转导，这是一种帮助细胞生长和分裂的蛋白质，阻断该蛋白的活性可以阻遏肿瘤的进展。常用于乳腺癌治疗的mTOR抑制剂药物为依维莫司（商品名：飞尼妥），这种药物可以阻止肿瘤新生血管的产生，以此来减缓肿瘤生长。在乳腺癌的临床治疗中，依维莫司可以帮助激素类药物更好地发挥作用。美国FDA在2012年批准了依维莫司和依西美坦联用，以治疗激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者，这一类患者为绝经后女性并且接受过来曲唑或阿那曲唑治疗。中国药监局也于2022年2月批准了依维莫司的上市申请，用于治疗激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌。

依维莫司的常见副作用包括口疮、皮疹、腹泻、恶心、感觉虚弱或疲倦、低血细胞计数、呼吸急促和咳嗽。此外，依维莫司也可能导致血脂（胆固醇和甘油三酯）和血糖升高。

PI3K蛋白驱动着癌细胞的生长，阻断该蛋白的活性可以遏制肿瘤进展。乳腺癌治疗中常用的PI3K抑制剂药物为alpelisib（商品名：Piqray），它可与氟维司群一起用于治疗发生在绝经后女性中的激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌，并且这些患者在使用芳香化酶抑制剂治疗期间或之后出现PIK3CA基因突变。Alpelisib在2019年获得了美国FDA的上市批准，与氟维司群联合治疗具有PIK3CA基因突变的激素受体阳性、HER2阴性、绝经后晚期或转移性乳腺癌女性患者和男性患者。Alpelisib在中国的上市申请目前仍在审评中。

与alpelisib治疗相关的副作用包括皮疹、高血糖水平、肾脏、肝脏或胰腺异常状况、腹泻、皮疹、低血细胞计数、恶心和呕吐、疲劳、食欲下降、口腔溃疡、体重下降、钙水平低、血液凝固问题和脱发。其他症状较重的不良反应包括严重皮肤反应（比如伴有脱皮和水疱的皮疹）。

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临床上针对携带BRCA基因突变的乳腺癌患者的常用靶向药包括奥拉帕利（利普卓）和talazoparib（商品名：Talzenna），它们都是PARP抑制剂。PARP蛋白可以帮助修复细胞内受损的DNA，BRCA基因（BRCA1和BRCA2）也可以帮助修复DNA，但其中任意一个基因的突变都将导致DNA修复功能失灵。PARP抑制剂通过阻断PARP蛋白而发挥作用，因为BRCA基因突变的肿瘤细胞中DNA损伤修复功能已经受到破坏，阻断PARP蛋白往往会导致DNA损伤大量积累继而造成细胞死亡。

奥拉帕利在2018年获得美国FDA批准用于治疗具有BRCA生殖系突变的转移性乳腺癌，并在2022年获批新适应症：作为辅助疗法治疗具有或疑似具有BRCA生殖系突变的HER2阴性早期乳腺癌患者，这些患者曾在手术前/后接受过化疗。目前奥拉帕利针对乳腺癌的适应症已向中国药监局递交上市申请。

美国FDA在2018年批准talazoparib用于治疗生殖系BRCA基因突变、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。该药物针对乳腺癌的适应症尚未向中国监管机构递交上市申请。

与PARP抑制剂治疗相关的副作用可能包括恶心、呕吐、腹泻、疲倦、食欲不振、口味改变、红细胞计数低（贫血）、血小板计数和白细胞计数低下。在少数情况下，一些接受PARP抑制剂治疗的人会患上血癌，如骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病。

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在三阴性乳腺癌（TNBC）中，癌细胞没有雌激素或孕激素受体，HER2蛋白的水平非常低或没有，因此这一类患者对于内分泌治疗或是针对激素受体、HER2的靶向药物不敏感。目前临床上可用于TNBC治疗的靶向药物主要为戈沙妥珠单抗（商品名：拓达维），这是一种抗体偶联药物，由化疗药物和与之结合的单克隆抗体构成。当这种药物进入体内后，它的单克隆抗体组分可以附着于乳腺癌细胞上一种名为Trop-2的蛋白质，并将化疗药物带到癌细胞处定点发挥药效。由于癌细胞的Trop-2蛋白水平远高于正常细胞，这种方法在一定程度上可以减少化疗药物对健康细胞的伤害。

美国FDA在2020年批准了戈沙妥珠单抗可作为单药疗法用于治疗晚期或转移性TNBC患者，这些患者此前至少接受过2次或以上全身治疗。今年6月，戈沙妥珠单抗获得中国药监局批准，用于治疗三阴性乳腺癌。

这种药物的一些常见副作用包括恶心、呕吐、腹泻、便秘、疲倦感、皮疹、食欲不振、脱发、红细胞计数低和腹痛。此外，相对罕见的副作用还包括白细胞计数极度低下、严重腹和输液不良反应。

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免疫疗法通过使用药物来提高人体自身免疫系统的免疫力，以更有效地识别和摧毁癌细胞。免疫疗法通常对参与免疫系统功能的特定蛋白质起作用，目前应用于乳腺癌临床治疗的免疫疗法主要为针对免疫检查点PD-1的抑制剂药物帕博利珠单抗（商品名：可瑞达），这种药物的副作用与化疗的副作用有所不同。

帕博利珠单抗是一种针对PD-1的药物，PD-1是免疫细胞中的重要组分——T细胞上的一种蛋白质，可以帮助T细胞不攻击身体的健康组织。通过阻断PD-1，这些药物提高了免疫系统针对乳腺癌细胞的免疫反应，使得肿瘤缩小。

美国FDA在2020年批准帕博利珠单抗可以与化疗一起联合治疗不可切除局部复发性或转移性三阴性乳腺癌。在2021年，帕博利珠单抗又有新适应症获批：美国FDA批准其联合化疗作为新辅助治疗用于高危早期三阴性乳腺癌患者，并且在术后继续作为单药辅助治疗。目前帕博利珠单抗针对乳腺癌的适应症已向中国监管机构递交了申请。

免疫检查点抑制剂可能产生的副作用包括疲劳、咳嗽、恶心、皮疹、食欲不佳、便秘和腹泻。其他严重但相对罕见的副作用包括输液反应和自身免疫反应，具体来说，有些人在注射药物时可能会出现输液反应并出现一系列症状，其中可能包括发烧、发冷、面部潮红、皮疹、皮肤瘙痒、头晕、气喘和呼吸困难。此外，由于这些药物的作用机理是消除身体免疫系统的一个保障机制，在少数情况下用药后免疫系统可能会开始攻击身体的其他正常组织，这可能在多种器官中导致严重的甚至威胁生命的不良状况。

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