超330款在研疗法，治疗非小细胞肺癌有哪些趋势？

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型。过去20年里，NSCLC处于肿瘤学个体化治疗的前沿，越来越多生物标志物驱动的创新疗法问世，靶向由特定致癌基因突变驱动的肿瘤。而且，免疫检查点抑制剂的问世推动了肺癌治疗范式的转变。日前，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery上发表的一篇文章，介绍了全球已经获批，以及正在研发的主要NSCLC疗法。

现有的NSCLC疗法

对于转移性NSCLC来说，如果肿瘤不携带驱动癌症的基因突变，靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂是一线治疗的基石。采用免疫检查点抑制剂单药治疗还是与化疗联用通常受到肿瘤PD-L1表达水平和组织学亚型的影响。肿瘤表达高水平PD-L1（>50%）的患者更可能接受单药治疗，而PD-L1表达水平低的患者通常接受免疫检查点抑制剂与化疗构成的组合疗法的治疗。常用的免疫检查点抑制剂包括Keytruda、Tecentriq。PD-1抑制剂Opdivo和CTLA-4抑制剂Yervoy构成的组合疗法提供了一种不含化疗的一线组合疗法。

对于携带驱动癌症的基因突变的转移性NSCLC，针对突变基因的靶向疗法成为有力治疗选择。它们包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MEK、MET、KRAS和HER2靶向疗法。过去两年，安进公司的KRAS抑制剂Lumakras和Mirati Therapeutics公司的Krazati是先后获批，治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC。去年8月，阿斯利康和第一三共联合开发的抗体偶联药物Enhertu成为首款获得FDA加速批准治疗经治HER2突变NSCLC的HER2靶向疗法。

图片来源：123RF

新兴在研疗法

文章指出，NSCLC领域拥有肿瘤学领域最为多样化的研发管线，截至2023年1月12日，超过330种在研疗法处于积极临床开发阶段。处于临床3期开发阶段的在研疗法包含多种作用机制和治疗模式。

在研NSCLC疗法中包括多款免疫检查点抑制剂，比如抗PD-1抗体retifanlimab处于3期临床开发阶段。TIGIT是一个新兴免疫检查点靶点，多款候选疗法已经进入3期临床试验。虽然罗氏的TIGIT抗体tiragolumab在治疗广泛期小细胞肺癌和转移性NSCLC的3期临床试验中未达到主要终点，但是另一项3期临床试验正在检验tiragolumab与atezolizumab联用，治疗不可切除III期NSCLC的效果。

其它创新免疫检查点蛋白靶点包括CD73和NKG2A。CD73是一种在肿瘤微环境中过度表达的蛋白酶，它通过腺苷受体通路抑制抗肿瘤免疫反应。NKG2A是在肿瘤浸润细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞表面表达的检查点受体蛋白。它们都可以抑制免疫细胞的抗癌活性。3期临床试验PACIFIC-9正在检验抗CD73抗体oleclumab或抗NKG2A抗体monalizumab与抗PD-1抗体Imfinzi联用，治疗局部晚期、无法切除的III期非小细胞肺癌患者的效果。

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杨森（Janssen）公司的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂lazertinib正在多项3期临床试验中接受检验，作为单药或与EGFR/MET双特异性抗体Rybrevant（amivantamab）联用，治疗不同类型的NSCLC患者。

多靶点血管增生抑制剂lenvatinib正在3期临床试验LEAP-008中接受评估，作为单药或与抗PD-1抗体pembrolizumab联用，治疗接受过免疫疗法和化疗的转移性NSCLC患者。3期临床试验LEAP-006在检验lenvatinib/pembrolizumab/化疗作为一线疗法的效果。

MET是对EGFR酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性的生物标志物之一。MET抑制剂savolitinib正在3期临床试验中接受检验，与EGFR抑制剂osimertinib联用，治疗携带EGFR突变并且MET过表达或扩增的转移性NSCLC患者，他们曾经接受过osimertinib治疗。靶向MET的抗体偶联药物（ADC）telisotuzumab vedotin已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定，正在3期临床试验中用于治疗MET过表达的经治转移性NSCLC。

两款靶向TROP2的ADC——sacituzumab govitecan和datopotamab deruxtecan正在3期临床试验中接受评估，治疗曾经接受过免疫疗法和化疗的NSCLC患者。Datopotamab deruxtecan与pembrolizumab联用一线治疗NSCLC的3期临床试验也正在进行中。第一三共开发的靶向HER3的抗体偶联药物patritumab deruxtecan也已经入3期临床开发阶段，治疗某些携带EGFR突变的NSCLC患者。

结语

研究人员的分析指出，展望2031年，免疫检查点抑制剂和EGFR靶向疗法仍然将是NSCLC的主导疗法。ALK和ROS1抑制剂和其它靶向疗法也将为携带癌症驱动基因突变的患者带来新治疗选择。我们期待更多好药新药能够不断问世，给全世界的NSCLC患者带来新的治疗方案。