变革阿尔茨海默病治疗，一文看懂生物标志物三大作用

阿尔茨海默病新药Leqembi（lecanemab）的获批代表着阿尔茨海默病治疗的一项重要进展，而研究人员已经开始展望变革这一疾病治疗的下一步。

阿尔茨海默病药物发现基金会（ADDF）的药物开发执行主任Laura Nisenbaum博士近日在接受行业媒体BioSpace采访时表示，展望未来，医生可能根据每位患者的不同病情，开出具有针对性的精准疗法。她表示，根据广泛的生物标志物检测，联合使用不同疗法可能让我们获得“超过目前抗淀粉样蛋白疗法的效果”。而生物标志物在阿尔茨海默病的诊断和疗法开发中起到不可或缺的作用。

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革新临床试验

历史上，近30%被纳入阿尔茨海默病临床试验的患者其实没有阿尔茨海默病，Nisenbaum博士表示。大脑淀粉样蛋白和Tau蛋白PET扫描等生物标志物检测技术让患者的诊断更为精确，也让临床试验能够招募更为适合的患者。

另一方面，更为精准预测患者疾病发展的生物标志物让研究人员能够在临床试验早期判断在研疗法是否达到预期的效果。例如，NeuraLight公司正在开发的技术平台通过监控眼睛的微小运动来评估神经退行性疾病的进展，包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化（ALS）等等。该公司联合创始人兼首席执行官Micha Breakstone博士在接受BioSpace采访时表示，这一生物标志提供了一种评估大脑退化的客观指标。

Nisenbaum博士表示，生物标志物让药物开发公司能够对是否继续探索特定治疗靶点或作用机制，还是转向其它策略做出严谨的决定。

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指引未来药物开发

生物标志物不但能够革新临床试验，而且可能引导未来药物管线的构建。比如，TDP-43是与ALS相关的一款可成药生物标志物。TDP-43会导致神经炎症，这意味着它与淀粉样蛋白或Tau蛋白可能具有相互作用。今年1月，致力于开发ALS疗法的NeuroSense Therapeutics公司发布的一项生物标志物研究显示，在阿尔茨海默病患者中，TDP-43的水平高于对照组。该公司联合创始人兼首席执行官Alon Ben-Noon先生在接受采访时表示，创建NeuroSense时并没有想要治疗阿尔茨海默病，然而生物标志物的研究显示，该公司正在开发的疗法在这一领域也具有巨大的潜力。因此，该公司将在今年启动2期临床试验，检验其ALS疗法在治疗阿尔茨海默病方面的作用。

另一个生物标志物驱动疗法开发的典型例子是APOE基因，APOE4基因变体被认为是导致阿尔茨海默病的最大遗传风险因子。基于这一生物标志物，Lexeo Therapeutics公司正在开发基于腺相关病毒载体（AAV）的基因疗法LX1001，在携带APOE4的患者大脑中引入表达APOE2的转基因。目前这一基因疗法在临床试验中已经获得初步积极结果。

去年，阿尔茨海默病药物发现基金会宣布在慈善合作伙伴的帮助下，获得了额外5000万美元的资助。这也将其阿尔茨海默病“诊断加速器”的开发资金提升到了1亿美元！这些科研基金将用于加速开发创新的诊断工具，尽早发现阿尔茨海默病。

其中，分子诊断公司DiamiR开发的CogniMIR是一款在患者临床症状产生之前，通过检测血液中的特定微RNA（microRNA）发现神经突触异常和神经退行性病变的血液检测。上面提到的NeuraLight公司正在开发的技术平台也可以提供一种早期无创诊断工具。

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多位行业专家曾经在药明康德全球论坛上指出，早期诊断、尽早治疗将是革新阿尔茨海默病治疗的关键。ADDF首席科学官Howard Fillit教授表示，过去的五到十年中，生物标志物的神经影像学和血液检测方面取得了革命性的进步，这将为阿尔茨海默病的精准医疗铺平道路，就像它们为癌症的精准治疗铺平道路一样。

哈佛大学的Rudolph Tanzi教授补充道，未来我们还将会有早期预测项目，根据遗传学决定何时需要开始进行早期检测，根据血液测试以及成像或数字技术进行早期检测，然后设立可执行的预防措施。

期待生物标志物的进步促进阿尔茨海默病的早期诊断和有效治疗，为广大患者造福。