嵌合抗原受体（CAR）技术在临床上已被广泛用于治疗血液系统恶性肿瘤，并取得了许多喜人的成果。例如首位接受CAR-T细胞疗法的急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童患者Emily Whitehead至今已超过10年没有复发。然而，CAR细胞疗法在实体肿瘤中的效果依然十分有限。
为了突破CAR细胞疗法在实体肿瘤中的疗效难题，来自美国圣裘德儿童研究医院（St. Jude Children’s Research Hospital）的研究团队开发了一种新型CAR设计，他们为CAR免疫细胞装上了锚定分子，使这些细胞疗法能够更有效地对抗多种肿瘤类型。该研究的成果近期被发表在《自然》子刊Nature Biotechnology上。
关于为何CAR免疫细胞疗法在实体肿瘤中不如在血液系统恶性肿瘤中那样有效，科学家已经总结过很多原因，大概包括以下几点：靶向实体肿瘤的抗原通常在正常细胞中也会表达，兼顾安全性与有效性的抗原选择会更难；CAR细胞还需面对免疫抑制性肿瘤微环境；实体肿瘤中的物理屏障限制了CAR细胞的渗透性和移动能力；CAR细胞的抗原结合域的亲和力过低，等等。而在这项研究中，科学家们通过为CAR免疫细胞装上了“锚定分子”，改善了CAR免疫细胞与癌细胞结合后的信号转导，提高了治疗效果。那么，这个新设计是如何发挥作用的呢？简单来说，CAR免疫细胞是按照受体和抗原之间的连接（被称为免疫突触）发出的指令工作的。当突触形成，受体就会向免疫细胞内部发送“攻击”的信号。但按照惯例设计的CAR免疫细胞并不总像人们认为的那样正常工作。有时候，免疫突触形成后向CAR免疫细胞发出的指令过于杂乱，细胞就会很难理解。研究人员们认为，这可能就是影响CAR免疫疗法效果的原因之一。
为了提高受体发送信号的质量，研究人员们希望找到一种方法能使信号级联组件更清晰有条理——就像把对单封电子邮件的回复都保存在一个线程中，这样就能使沟通更容易进行。他们很快就有了目标——一种能识别和结合其他分子的蛋白的PDZ结合区域（binding moieties）。研究人员们在大约400种蛋白质中发现过这种PDZ结合区域，其中有很多是在细胞内部信号非常有条理的细胞（例如神经细胞、上皮细胞和内皮细胞）中发现的。随后，研究人员把目光聚焦在了两种蛋白质CRTAM和Scribble上，因为它们的PDZ结合区域参与了免疫突触的形成。他们在论文中指出，已经在T细胞和NK细胞中对这些蛋白质的相互作用进行了研究，并发现CRTAM蛋白参与了识别和破坏癌细胞。于是，研究人员取了CRTAM蛋白上PDZ结合区域的4个氨基酸构建了锚定分子，并将其添加到了NK细胞的CAR上。这使得免疫细胞的CAR能够非常有效率地结合到Scribble蛋白上。对细胞的分析结果显示，这种方法“调节”了免疫突触，使得CAR与细胞内的信号转导更清晰顺畅了。因而在后续的细胞实验及对患有骨骼和肺部癌症的小鼠实验中，添加了锚定分子的CAR细胞疗法都表现出了更强大的抗肿瘤作用。在一个局部骨癌模型中，接受了这种新型CAR-NK细胞疗法的小鼠中大约有80%一直存活到了为期4个月的试验结束时，而没有接受治疗的小鼠在47天时就有一半死亡。
这种锚定分子在CAR-NK细胞中取得的成功促使科学家继续在CAR-T细胞中对该设计进行了验证。同样的，添加了锚定分子的CAR-T细胞的信号转导也获得了改善，并使胶质瘤和侵袭性骨癌小鼠模型获得了生存获益——60%的胶质瘤模型小鼠的肿瘤细胞被清除，而接受新型CAR-T细胞疗法的骨癌模型小鼠的中位生存率比对照组要高出30%。圣犹大儿童研究医院的研究人员表示，尽管为了提高CAR免疫细胞疗法的治疗效果，科学家们已经对多种CAR设计进行了探索，但使用锚定分子来改善细胞信号是首次尝试。本研究的主要作者之一Stephen Gottschalk博士在一份新闻稿中表示，这种新颖的设计能够同时在CAR-T及CAR-NK细胞中发挥作用，并且不需要任何新技术就能实现，应该在患者中也对这种新型设计进行尝试。
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