靶向蛋白降解（TPD）药物因具有攻克“不可成药”靶点的潜力，已成为新药研发领域备受瞩目的方向之一。今日《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery针对蛋白质降解药物的开发发布了一篇深度综述，药明康德内容团队向读者们介绍其中的精华。若欲阅读综述全文，点击文末“阅读原文/Read more”即可访问原始论文页面。
尽管产业界在药物发现方面进行了大量研发并获得许多成果，但目前FDA批准的疗法仅针对与人类疾病相关的4,500多个已知基因中的大约750种蛋白质。靶向蛋白质降解疗法便是产业界为了扩大用药范围与改善现有疗法，针对许多过去认为是不可成药蛋白所开发的新兴靶向疗法。典型蛋白质降解剂由三个部分组成，包括目标蛋白（POI）的靶标结合域（TBM）、泛素E3连接酶结合域（EBM）和用于连接这两个部分的连接子。通过这种设计，靶向蛋白降解疗法可以同时结合目标蛋白和E3连接酶，以实现POI的多聚泛素化和蛋白酶体介导的降解。 与传统小分子疗法相比，蛋白质降解剂具有多种优势。首先，由于蛋白质降解剂不需要与抑制目标蛋白功能的位点结合（例如，蛋白酶的活性部位），该疗法可能适用于更多的目标蛋白，包括许多以前“无法成药”的靶标。其次，与小分子抑制剂相比，蛋白降解剂对于目标蛋白较具选择性，这是因为蛋白降解过程需要经过三元复合物形成、泛素化和降解等额外步骤。第三，由于降解剂消除了目标蛋白的所有功能，与仅抑制单一蛋白功能的小分子疗法相比，降解剂可以提供更具差异化的药理学结果。最后，每个降解剂具有降解多个目标蛋白分子的能力。目标蛋白的靶标结合域可以源自现有小分子抑制剂的结合位点或来自全新的结合处。虽然达成纳摩尔等级的亲和力是首选，但在E3连接酶协同作用下，仍有一些具有较低亲和力的靶标结合域能够有效达成蛋白降解。连接子的设计一般通过对目标蛋白晶体结构的分析完成，晶体结构数据可以揭示目标蛋白上的哪些连接子位点可能会破坏降解剂与目标蛋白的结合。▲典型蛋白降解剂的设计流程（图片来源：参考资料[1]）虽然有超过600种内源性E3连接酶，早期的设计通常使用已知的类药物结合剂作为E3连接酶的结合域。据估计，约88%的已发表降解剂使用Cereblon和Von Hippel–Lindau蛋白（VHL）这两种E3连接酶中的一种。而分析目标细胞类型中的蛋白表达有助于E3连接酶的选择。例如，与针对相同靶标的小分子抑制剂相比，血小板中VHL表达的减少可使靶向Bcl-xL降解剂DT-2216能够在肿瘤中提供有效的活性，却不对血小板产生毒性。初始阶段通常选择包含中等长度和具灵活性的连接子（例如，烷基或聚乙二醇），使得蛋白降解三元复合物得以形成，并达成概念性验证。一旦蛋白降解得到证实，研究人员通常维持已选定的蛋白结合域与E3连接酶，并通过改善连接子的修饰来优化降解剂，包括降低连接子的分子量和优化其灵活性。一旦蛋白降解剂的设计开发完成，研究人员的下一步通常是在动物实验中检视降解剂的药代动力学特性与疗效。根据数据，研究人员会对降解剂中的许多参数进行优化，包含降解效力、选择性、代谢稳定性与细胞渗透力等。目前批准用于临床试验的20种降解剂中有14种用于口服给药。Arvinas的两种口服降解剂bavdegalutamide（ARV-110）和ARV-471，以及C4 Therapeutics的口服降解剂CFT8634具有相对较低的分子量，这是由于其较小的蛋白结合域、E3连接酶结合域（cereblon）和较短连接子的缘故。相反地，Dialectic Therapeutics开发的注射型降解剂DT-2216则包含较大的E3连接酶结合域（VHL）和大尺寸的蛋白结合域（源自小分子抑制剂navitoclax，分子量=975 g/mol）。因此，与前述三种口服降解剂相较，DT-2216具有明显更高的分子量、更多的氢键供体和更多的可旋转键。这四种降解剂显示的物理化学特性提供当前降解剂药物的设计方向。即一般而言，与具有类似于DT-2216特性的降解剂相比，若降解剂具有更接近ARV-110、ARV-471和CFT8634特性的设计，其可能具有更大的口服给药潜力。▲已公布化学结构的临床蛋白降解剂（图片来源：参考资料[1]）一般而言，适合通过口服途径使用的药物符合“里宾斯基五规则（Lipinski's Rule of Five）”。这些规则是五的简单倍数，即分子量小于500 g/mol，氢键供体不超过5个，氢键受体不超过10个，正辛醇/水分配系数（logP）小于5，这些规则共同作为评估化合物是否适合口服给药的概念指南。而根据此一概念，蛋白降解剂可大致分为三类：第一类，符合里宾斯基五规则。这类降解剂具有充足的溶解度与渗透性，适合作为口服制剂使用，ARV-110、ARV-471和CFT8634这三类蛋白降解剂即属于此一类别。第二类，超出里宾斯基五规则。与第一类药物相较，此类降解剂的渗透性较差，但仍具达到靶标细胞的潜力。这类药物通常无法通过口服途径给药，多以静脉注射方式递送，DT-2216便属于这类药物。第三类，远超出里宾斯基五规则。这类药物是基于多肽、蛋白质或寡核苷酸开发，这类药物的细胞渗透性极差，必须通过像是脂质纳米颗粒（LNP）等另外的药物递送系统给药。
Arvinas公司在去年2月公布了ARV-110的1期和2期临床试验的最新结果。ARV-110是靶向雄激素受体（AR）的蛋白降解剂，试验结果显示此药物在治疗携带AR T878X/H875Y（T878X=T878A或T878S）突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中表现出强力抗癌活性。ARV-471则是Arvinas所开发靶向降解雌激素受体（ER）的蛋白降解剂。去年11月公布的试验结果显示，当ARV-471作为单药治疗晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者时，可达成38%的临床获益率（CBR）。根据此结果，Arvinas计划启动两项后续临床3期关键试验，以对药品疗效作进一步检视。CFT8634则是靶向BRD9蛋白。此蛋白是控制染色质重塑的SWI/SNF复合体的重要组分，这一复合体在多种癌症中经常出现突变。在滑膜肉瘤的临床前模型中，CFT8634表现出持续降低肿瘤体积的效果。这款在研疗法已经获得FDA授予治疗滑膜肉瘤的孤儿药资格，其IND申请已获得许可。DT-2216则是靶向Bcl-xL的新型抗凋亡蛋白靶向降解剂，目前处于1期临床试验阶段，试验结果尚未公布。▲目前处于临床开发阶段的蛋白降解药物（药明康德内容团队根据参考资料[1]整理）基于靶向蛋白降解的疗法在过去的进展和学术界与工业界对它的兴趣和投入，都显示着这一技术可能成为一种关键性的治疗模式。让我们期待通过不断持续改善的药物设计过程，这一治疗模式能够早日为广泛疾病患者提供创新治疗的新选择。
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