Nature、Science子刊等发表！这7个抗肿瘤药物新靶点有何潜力？

当下，癌症患者的治疗仍面临诸多挑战，例如：小分子药物、PD-1/L1抑制剂等靶向疗法仅对部分患者有效；CAR-T细胞治疗产品也只在血液癌症领域取得了突破；此外，癌症患者在接受已有药物治疗后，很多会不可避免地出现复发、耐药性问题等等。为此，一些科学家们正在努力寻找新的癌症治疗靶点，以期为患者带来全新的治疗选择。本文中，我们将分享2023年第一季度发表在Nature、Nature子刊及Science子刊上的7个抗肿瘤药潜在新靶点，看看它们都有望为哪类癌症患者提供新的治疗思路或方法。

靶点：PI5P4Kα

疾病：前列腺癌

磷脂酰肌醇（PI）调节酶在癌症中经常发生改变，并已成为药物开发的重点研究对象。在2月1日发表于Science Advances上的一篇文章中，研究人员探索了磷脂酰肌醇-5-磷酸-4-激酶（PI5P4K）的功能，并证明PI5P4Kα亚型影响支持前列腺癌细胞存活的雄激素受体（AR）信号传导。研究表明，雄激素剥夺会影响磷脂酰肌醇丰度，并增强磷脂酰肌醇（4,5）二磷酸的细胞内水平，这意味着磷脂酰肌醇的调节在雄激素剥夺期间前列腺癌代谢应激适应中变得越来越重要。

研究认为，PI5P4Kα-AR关系通过mTORC1失调得到缓解，并表明PI5P4Kα与溶酶体共定位，其中溶酶体是mTORC1复合物激活的细胞内位点。值得注意的是，PI5P4Kα-AR的这种关系在手术去势后的小鼠前列腺组织中变得突出。多个前列腺癌细胞模型在稳定的PI5P4Kα抑制后表现出明显的生存脆弱性。论文指出，这些结果支持将PI5P4Kα作为潜在靶标，用于解决前列腺癌日益增长的治疗抵抗性难题。

靶点：PODXL
疾病：前列腺癌

糖萼成分和唾液粘蛋白足萼蛋白（PODXL）是一种跨膜蛋白，其升高的表达与肿瘤的不良临床结果相关，这使科学家们想到或许可以将其作为癌症转移的靶向生物标志物。鉴于PODXL在正常组织中的功能也是必需的，因此必须确定调节PODXL功能的肿瘤特异性环境。

在2月3日发表于Science Advances上的一篇文章中，研究人员发现了PODXL的一项意外功能，它可作为半乳糖凝集素-3（GAL3）的诱饵受体，PODXL-GAL3相互作用释放GAL3。通过实验，研究人员确定了控制PODXL向促转移糖萼成分转变的分子机制，同时揭示了PODXL作为诱饵受体可以减轻GAL3的侵袭抑制作用，并证明这种水平的变化可用于识别具有高度转移和预后不良的前列腺癌患者。

靶点：FGL2

疾病：胶质母细胞瘤

作为纤维蛋白原样蛋白家族的成员，纤维蛋白原样2（FGL2）在病毒感染和癌症发展中具有凝血酶原酶活性和免疫调节功能。越来越多的证据表明，FGL2通过与FcγRIIB结合并通过Th1和Th2型细胞因子调节适应性免疫，从而作为B细胞、T细胞和树突状细胞（DC）功能的免疫抑制调节剂。对癌症基因组图谱数据的分析发现，FGL2表达与GBM患者存活率呈负相关。因此，FGL2是脑肿瘤免疫治疗的一个有吸引力的靶点。

在2月10日发表于Nature Communications上的一篇论文中，研究人员发现表达FGL2特异性单链可变片段（T-αFGL2）的T细胞可以诱导肿瘤特异性CD8+组织驻留记忆T（TRM）细胞，从而防止胶质母细胞瘤复发。这些CD8+ TRM细胞显示出高度扩展的T细胞受体库，这与外周组织中发现的不同。当过继转移到免疫活性或T细胞缺陷的幼稚小鼠的大脑时，这些CD8+ TRM细胞会排斥神经胶质瘤细胞。从作用机制上来看，T-αFGL2细胞治疗通过CXCL9/10和CXCR3趋化因子信号增加了荷瘤小鼠中CD69+CD8+脑驻留记忆T细胞的数量。论文指出，这些发现表明肿瘤特异性脑驻留CD8+ TRM细胞可能对预防脑肿瘤复发具有重要意义。

靶点：SULT1A1
疾病：肝癌

成人肝脏恶性肿瘤包括肝内胆管癌（ICC）和肝细胞癌（HCC），是全球癌症相关死亡的第二大原因。对于晚期ICC患者，标准治疗是联合化疗。对于晚期HCC患者，标准治疗是联合免疫疗法/多激酶抑制剂。这些治疗方法虽然提高了患者的反应率和总生存率，但效果仍然不佳。

在3月13日发表于Nature Cancer上的一篇文章中，通过高通量筛选、蛋白质组学和体外耐药模型，研究人员确定了小分子YC-1对来自两种肝癌类型的细胞系亚群具有选择性活性。数据证明，这种选择性是通过肝脏固有的胞质磺基转移酶SULT1A1的表达来决定的。SULT1A1使YC-1磺化，磺化刺激YC-1共价结合到蛋白靶标的赖氨酸残基上，富集RNA结合因子。通过计算分析，研究人员发现了一类更广泛的SULT1A1依赖性抗癌化合物。论文指出，这些研究表明SULT1A1有可能成为肝癌药物开发的潜在新靶点。

靶点：PRRS35

疾病：肝癌

肝细胞主要通过分泌调节细胞增殖、新陈代谢和细胞间通讯的蛋白质发挥作用。在肝细胞癌（HCC）的进展过程中，肝细胞分泌蛋白组是动态变化的，这既是肿瘤发生的结果，也是肿瘤发生的致病因素。作为肿瘤微环境（TME）中非细胞成分的主要部分，分泌蛋白作为宿主白细胞和肿瘤细胞之间的细胞间通讯手段，其中一些可以调节TME中的中性粒细胞行为。

在3月18日发表于Nature Communications的一篇文章中，研究人员通过对肝细胞和肝癌细胞系的分泌蛋白组分析发现，蛋白酶PRSS35在HCC中起肿瘤抑制因子作用。研究显示，活性PRSS35是通过前蛋白转化酶的切割进行加工的，而后活性PRSS35通过靶向切割串联赖氨酸（KK）的特定区域来抑制CXCL2的蛋白质水平。CXCL2的降解减弱了中性粒细胞向肿瘤的募集和中性粒细胞胞外陷阱的形成，最终抑制了HCC进展。论文指出，这些发现扩展了我们对肝细胞分泌蛋白组在癌症发展中的作用的理解，同时为PRRS35作为治疗靶点或诊断生物标志物的临床转化提供了基础。

靶点：RBFOX2
疾病：胰腺癌

胰腺导管腺癌（PDAC）极具侵略性，且转移性强，对于造成PDAC转移的驱动基因突变目前仍是未知。今年3月22日发表在Nature期刊的一篇文章中，研究人员分析了大量原发性和转移性PDAC肿瘤的RNA剪接数据，以识别与PDAC进展相关的差异性剪接事件。

数据显示：在患者来源的异种移植（PDX）转移性PDAC细胞系中，过表达RBFOX2会显著降低这些细胞的体外和体内转移能力；而在原发性胰腺肿瘤细胞系中，RBFOX2的耗竭则增加了这些细胞的转移潜力。这些发现显示RBFOX2可能具潜在抑制PDAC转移的作用。RNA测序和剪接进一步分析发现，RBFOX2剪接活性在细胞骨架的组织和成纤维连接的形成中发挥作用。其中，RBFOX2调控的肌球蛋白磷酸酶RHO相互作用蛋白（MPRIP）剪接，被证实与PDAC的转移、细胞骨架组织的改变和成纤维连接的诱导相关联。论文指出，通过对RBFOX2选择性剪接事件的精确调节可能作为PDAC的潜在治疗方式。

靶点：TRABID
疾病：前列腺癌

双链断裂（DSB）对基因组稳定性构成重大威胁，并与染色体易位和癌症有关。双链断裂主要通过同源重组和非同源末端连接进行修复。DNA损伤反应（DDR）蛋白p53结合蛋白1（53BP1）在维持同源重组和非同源末端连接之间的平衡中起着重要作用。而泛素化在调节53BP1介导的DNA双链断裂的解离中扮演着重要的角色。然而，对于这个过程是如何被调控的我们仍然知之甚少。

在3月31日发表于Nature Communications上的一篇文章中，研究人员证明了 TRABID去泛素化酶在内源性水平与53BP1结合，并在双链断裂位点调节53BP1的保留。TRABID去泛素化由E3泛素连接酶SPOP介导的53BP1的K29连接多聚泛素化，并阻止53BP1从双链断裂中解离，从而诱导同源重组缺陷和染色体不稳定。具有TRABID过表达的前列腺癌细胞对PARP抑制剂表现出高度敏感性。论文指出，该研究工作表明TRABID通过在双链断裂位点诱导延长的53BP1保留，促进DNA修复期间的非同源末端连接修复而不是同源重组，这表明TRABID过表达可以预测同源重组缺陷和PARP抑制剂在前列腺癌中的潜在治疗用途。