在过去的几十年里，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）一直是全球公共卫生领域的一大难题。这种以记忆损失、思维能力减退和日常生活能力下降为主要症状的神经退行性疾病，给患者及其家庭带来了巨大的痛苦，也对社会造成了沉重的负担。为了寻找有效的AD治疗方法，科学家们进行了长期的不懈努力。近日，知名学术期刊Nature发布了一篇关于AD的新闻特稿（news feature），回顾了近年来AD新型疗法开发领域的起起落落。在今天的文章中，药明康德内容团队将根据这篇文章和公开资料，为读者梳理AD疗法的研发进展，并展望AD疗法的未来发展方向。
AD的病因至今尚未完全揭示，但研究人员并没有因此停止探索AD疗法的脚步。现有的几种假说，为研究人员提供了研发方向，其中，淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）和神经原纤维缠结（Neurofibrillary Tangles，简称NFTs）是研究的重要焦点。在过去的几年里，针对这些靶点的新型疗法陆续涌现，但由于疗效、副作用和其他挑战，它们的发展历程并非一帆风顺。
今年1月，卫材（Eisai）和渤健（Biogen）联合开发的lecanemab（商品名：Leqembi）获得了美国FDA的加速批准用以治疗AD，它是近年来靶向β淀粉样蛋白的第二款创新AD疗法。在两个月后，该疗法的补充生物制品许可申请（sBLA）被FDA接收并获得优先审评资格，有望在今年夏天获得完全批准。在临床试验中，lecanemab显著降低了AD患者大脑中淀粉样蛋白沉积水平——这是AD的典型疾病标志，并减缓了他们的认知能力下降速度。与安慰剂组相比，接受lecanemab治疗的患者在18个月后CDR-SB评分的增加速度降低27%（CDR-SB评分越高意味着患者临床功能越低），并在18个月里将淀粉样蛋白沉积水平降低了约70%。虽然研究数据积极，但科学家们指出，目前这项疗法只能延缓病情进展，距离治愈AD还有很长的路要走。Lecanemab的治疗条件十分严格，必须由专业医护人员通过静脉输注。由于这种药物会导致潜在危及生命的脑水肿和出血，接受该疗法的患者必须定期接受医学监测。在lecanemab之前，美国FDA于2021年批准了另一款AD抗体aducanumab，这也是一款靶向淀粉样蛋白的药物。尽管有这些波折，但lecanemab的结果巩固了AD治疗领域的信心，如果尽早进行治疗，AD可防、可控、可治。此外，lecanemab的成功获批让研究人员看到了另一种可能性：将lecanemab和其他药物联合使用，以应对AD的不同疾病阶段，这些阶段通常受不同的分子调控，单一疗法并不是唯一的治疗途径。除了淀粉样蛋白之外，AD的疾病进展与另一种关键蛋白——Tau蛋白密切相关，虽然科学家们仍在探索包括Tau在内的多种蛋白质在AD病变过程中的具体作用，但可以明确的是，AD的症状严重程度与Tau缠结（Tau tangles）程度成正相关。迄今为止，针对Tau的个体化疗法在临床试验中的表现不佳。但科学家们认为，当针对Tau的疗法与抗淀粉样蛋白疗法联合使用时，药物对Tau的破坏效果可能会更好。去年，科学家们发起了一项名为Tau NexGen的国际试验，共招募了168名受试者，由于这些受试者的基因发生了突变，导致β-淀粉样蛋白过量产生，因此他们都可能在较年轻的时候患上AD——通常是在30多岁到50多岁。在Tau NexGen研究中，根据受试者是否已经有痴呆症症状或预计在未来十年内会出现该症状（这些继承父母突变的人通常的发病年龄与父母相同），研究人员将入组的受试者分为两组。所有受试者都接受了lecanemab和一种消灭Tau蛋白的抗体治疗，但两者的给药顺序不同。没有痴呆症状的受试者接受针对Tau的抗体E2814为期一年的治疗，然后再接受lecanemab治疗；有痴呆症状的患者将接受6个月lecanemab治疗，然后再使用E2814进行治疗。研究人员希望通过这种试验设计来了解最佳的治疗组合。在未来，研究人员还将纳入更多的抗Tau药物进行研究，Tau NexGen试验的第一批结果预计在2027年之后发布。许多医药公司和生物技术公司正在开发其他类型的抗Tau蛋白疗法，如抗体、小分子药物或基因疗法来阻止致病性Tau蛋白的产生。一些科学家们提出了阿尔茨海默病Tau平台（Alzheimer's Tau Platform，简称ATP）创新方案，旨在通过同时测试散发性AD病例中的不同抗Tau机制，以加速针对Tau的疗法的研究和决策。为了提高研究的效率，ATP采用了自适应设计，允许在试验过程中测试多种分子和多种治疗方案，这种设计有助于提高患者招募、试验启动和数据分析的效率。ATP项目的负责人表示，已经有一些生物医药公司表态愿意加入ATP项目。ATP项目的关键是找到敏感的新生物标志物——通过检测大脑或血液的生物标志物含量，可以判断出疾病状态。譬如，通过脑部扫描监测淀粉样斑块和Tau缠结的存在与否和严重程度，检测血液或脑脊液中的其他致病分子，如不同形式的淀粉样蛋白和Tau。研究人员预计，试验中产生的大量分子和临床数据将有助于揭示更多关于AD病理机制的信息。正如ATP项目的负责人之一、加利福尼亚大学旧金山分校的神经学家Adam Boxer博士所说：“迄今为止的证据表明Tau很可能是引发AD相关症状、残疾并导致患者最终死亡的始作俑者，但这一假设需要在人类身上进行测试。”当前的AD抗体疗法必须每隔几周输注一次，对患者的生活带来不便。不仅如此，临床试验数据表明，要遏制AD，患者需要终身治疗。当治疗停止时，病情可能会反弹。为此，研究人员开始探索其他的AD治疗方式，比如能够降低淀粉样蛋白的口服疗法。2010年左右开始，研究人员试验一些口服药物，旨在通过降低β-分泌酶或是γ-分泌酶中的活性来减少大脑中的淀粉样蛋白，这两种酶是淀粉样蛋白产生的关键。但是这些药物的临床试验都失败了，人们对它们的兴趣也枯竭了。直到最近，AD口服疗法又迎来了转机。在今年举行的药明康德全球论坛中，ARCH Venture Partners的合伙人Carol Suh女士曾提到，产业界之间的合作是共同面对像阿尔茨海默病这类重大疾病挑战的关键，“动员全体的力量，去解决所有人都需要面对的下一个重大挑战。不管是阿尔茨海默病，还是影响业界生产力和研发效率的瓶颈。希望在10年之后，我们可以自豪地说，我们做到了！”诚然，合作的重要性已成为业界不言而喻的共识，而这在AD疗法的开发上更是如此。
▲Carol Suh女士在2023年药明康德全球论坛分享对于产业界合作的洞见
2018年，一些医药公司决定互相分享先前失败口服AD疗法临床试验的机密临床数据，并与阿尔茨海默病协会召集的一组专家一起展开分析。研究人员希望从这些失败的临床试验中尽可能多地了解情况。每种试验都测试了不同的β-分泌酶抑制剂，但没有一种药物显示出疗效，甚至伴随着毒副作用。与其闭门造车，不如合作起来对试验数据进行详细讨论。阿尔茨海默病协会的首席科学官Maria Carrillo博士表示，这项合作的目标是帮助该领域更多地了解这些研究药物所针对的疾病相关生物学机理。该合作小组于2021年发表的审查论文表明，对于这类口服疗法的受试者来说，AD进展阶段可能过于晚期，以致于药物无法改善症状，而较低的剂量可以避免副作用。一些学者认为，一旦现有的淀粉样斑块被抗体清除，小剂量使用这些口服药物来阻止斑块复发应该是可行的。一批针对γ-分泌酶的临床试验也失败了。但是，研究人员并没有放弃这一靶点，而是另辟蹊径——他们希望改变这种酶的行为，而不是完全阻断这种酶来发挥效力。在试验中他们观察到，完全阻断酶的作用会导致毒副作用，因此，改变酶行为的策略有望减少这种疗法所造成的不良反应。其中一种γ-分泌酶调节剂是由加州大学圣地亚哥分校、南佛罗里达大学和麻省总医院等机构的科学家们合作开发，在临床前研究中，该药物分子可有效降低毒性较大的β淀粉样蛋白亚型Aβ42和Aβ40的水平，同时增加片段更短的非淀粉源的亚型Aβ38和Aβ37的产生。该药物预计今年将在早期临床试验中进行测试。这种药物可以通过口服给药，让γ-分泌酶将淀粉样蛋白切割成更短的蛋白质，这种短片段的蛋白质无AD毒性，甚至可以起到保护作用。大多数正在考虑进行联合用药试验的药物都是针对淀粉样蛋白或Tau。但也有一些早期疗法尝试通过改善大脑对抗AD的自然免疫防御机制来实现治疗效果。科学家们从TREM2基因的突变中获得了灵感，该基因编码产生了一种位于小胶质细胞表面的分子——小胶质细胞是大脑免疫系统的重要组分。他们指出，调控小胶质细胞的行为可以使它们更有效地清除斑块或防止淀粉样蛋白的病理扩散，如果大脑中的斑块数量首先通过抗淀粉样蛋白治疗而减少，那么这种基于小胶质细胞疗法的效果将更加显著。科学家们正计划在小鼠身上进行实验，以测试一种结合TREM2蛋白并激活小胶质细胞的抗体，其与抗淀粉样蛋白疗法联合使用是否会起效。当前，一种作用机制相似的抗体作为AD单药疗法正在进行早期临床试验。越来越多的创新AD疗法正在进入临床试验，比如疫苗、病毒载体或血液制品，研究人员希望通过这些治疗方法将有效分子成分输送到大脑。现在已有几种抗Tau和抗淀粉样蛋白的疫苗正在筹备中或已经处于早期临床试验阶段，它们由Tau或β-淀粉样蛋白片段组成，经过筛选和包装以避免严重的炎症反应。这些疫苗旨在刺激大脑的免疫系统来识别和破坏Tau蛋白或淀粉样蛋白，以此预防或减缓早期疾病的进展。科学家们甚至试图开发可以同时攻击Tau和β-淀粉样蛋白的疫苗。除了疫苗之外，另一些研究人员正开发基因疗法来治疗由基因突变引起的AD，其中就包括AD的常见风险基因APOE4。APOE基因编码一种与脂肪代谢有关的蛋白质，其不同的形式以不同的方式影响AD的风险——APOE4与AD风险增加有关，而APOE2则降低风险。Lexeo Therapeutics公司进行了一项开放标签试验，招募了15名轻度AD患者，这些患者都携带有2个APOE4基因拷贝。研究人员将APOE2基因装载到病毒载体上，然后将病毒载体直接注射到受试者的脊髓液中，通过这种方式来测试引入APOE2基因变体是否能减轻高AD风险的APOE4突变的影响。结果显示，在注射后一年，一些受试者的脊髓液中检测到了APOE2基因，并且Tau水平下降。截至报告时，没有观察到严重的副作用。然而，现在评估AD的进展是否因此放缓还为时过早，受试者将一直接受随访至2028年。由于已知的基因突变只能影响AD病例的一小部分，因此基因疗法并不适合所有人。业界还在积极探索其他的AD治疗途径。譬如，Alkahest公司正在尝试利用年轻人群的血浆组分进行替代疗法，并且已经完成了一项小型临床测试，以判断年轻的血浆组分是否可以替代衰老过程中损失的某些因子，并据此延缓或逆转AD的疾病进展。在轻中度AD患者中进行的2a期临床研究结果显示，Alkahest公司的血浆制品对AD患者的认知能力表现出积极影响，并且该疗法的安全性和耐受性良好。除了传统的医学治疗，生活方式干预或许也可以改善AD患者的症状。一项大型试验发现，18个月的有氧运动或伸展运动减缓了轻度认知障碍患者的认知衰退，这表明在药物治疗期间保持体育锻炼是十分有意义的。AD仍然是一种复杂而具有挑战性的疾病，寻找有效的治疗方法是一个漫长而艰巨的过程。近年来，AD领域创新治疗方式不断涌现，特别是以基因治疗、替代疗法为代表的创新方法为未来的AD治疗提供了无限可能。从既往的经验看，AD治疗或许需要采取多元化的策略，比起单一疗法的“单打独斗”，多种疗法联合治疗的策略收效更佳。由于AD患者的疾病进展和临床表现不同，在临床上迫切需要个体化的精准治疗方案，但这一目标依旧任重而道远。尽管如此，我们相信持续的科研投入与创新将为更有效的AD疗法铺平道路，彻底改变数百万AD患者的生活。
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