在癌症治疗领域，抗体偶联药物（ADC）近年来是产业关注热点，它综合了单克隆抗体的特异性和细胞毒性药物的效力，提供了一种选择性地将化疗药物直接递送到癌细胞的新方法。这一创新疗法在克服传统化疗的局限性方面显示出巨大潜力，为更有效、毒性更小的治疗铺平了道路。近日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery发布了一篇综述，概述了ADC用于癌症治疗的最新进展和挑战，并对ADC的未来前景进行了展望。在今天的内容中，药明康德内容团队也将结合公开资料为读者介绍ADC这一创新治疗模式的发展概况。
经过数年的发展，ADC领域取得了显著进展，为癌症的靶向治疗提供了一种富有前景的新策略。如今，已有十几种ADC药物上市，其适应症覆盖了多种实体瘤和血液系统肿瘤。然而，ADC的研发过程仍面临一些挑战，研究人员在致力于提高这种创新疗法的疗效和安全性的同时，不可避免地遇到了一些阻碍。▲目前已获得监管单位批准上市的ADC药物（数据来源：参考资料[1]，药明康德内容团队整理）
ADC仍然面临着几个亟需解决的挑战。其中最主要的问题之一是潜在的脱靶效应和毒性。虽然靶向癌细胞直接递送细胞毒性药物可以最大限度地减少脱靶效应，但ADC载荷本身的固有毒性仍然会带来风险。ADC对于某些特殊人群（如老年人和身体虚弱者）的治疗效果有待提高，这些人群由于药物代谢变化、免疫功能降低或器官功能减弱等因素，可能会影响他们对ADC治疗的反应。另外，这些人群往往伴有其他合并症，需要使用其他药物，这可能与ADC相互作用，影响其治疗效果。ADC在肿瘤内的分布和激活也是当前研究的重点。由于药物对实体肿瘤的渗透能力有限，这阻碍了ADC在肿瘤微环境内的有效递送和激活。同样，对ADC的耐药性也给癌症治疗带来了严重的挑战。要克服这些限制，我们需要创新的策略来为下一代ADC的开发奠定基础，以便为癌症患者提供更优的疗效、更高的安全性以及更好的治疗结局。上述局限性可能导致ADC的开发因疗效不佳或安全问题而中止，对此，研究人员探讨了一系列缓解这些问题的策略。为了解决ADC毒性所带来的问题，他们正在研究新型连接技术以及有效载荷的优化，以扩大治疗窗口并尽可能地减少全身毒性。此外，为了改善肿瘤内ADC的分布和激活，研究人员正在探索新的载体蛋白和细胞毒性药物载荷，这些新型蛋白和药物载荷可以增强ADC活性并提高其抗癌功效。此外，鉴于并非所有肿瘤类型都对现有的细胞毒性药物产生应答，综合不同作用机制的药物组成联合疗法，以克服耐药性并增强ADC的整体疗效成为了潜在的破局之道。考虑到肿瘤的异质性，这种组合治疗方式有望为ADC治疗带来新的机遇。以上只是研究人员正在尝试的解决ADC局限性策略的一部分。随着这一领域研究的深入发展，我们期待会有更多的创新方法出现，进一步提高ADC的有效性和安全性，最终为癌症患者带来更好的治疗效果联合疗法的使用旨在克服耐药机制，增强ADC的整体疗效，并扩大其对不同肿瘤类型的适用性。已有一些临床试验尝试探索ADC与其他药物在癌症治疗中的组合方案，这些组合方案主要为ADC+化疗/免疫检查点抑制剂。研究结果表明，无论是在患者预后还是安全性方面，ADC与其他药物的组合都可能优于其他非抗体偶联的疗法。以Adcetris（brentuximab vedotin）为例，这是一种由抗CD30单克隆抗体通过蛋白酶可裂解连接子与微管破坏剂MMAE连接而构成的ADC药物，已获得了FDA的批准，作为单药疗法或与化疗联用一线治疗III期或IV期经典霍奇金淋巴瘤，以及CD30阳性的外周T细胞淋巴瘤。在该药物获批上市前，虽然已有一些治疗霍奇金淋巴瘤的疗法，但用于CD30阳性T细胞恶性肿瘤的疗法较少。在未曾接受过治疗的霍奇金淋巴瘤患者中，用Adcetris替代经典ABVD方案（多柔比星，博来霉素，长春花碱和达卡巴嗪）中的博来霉素后，新的组合方案显示出更强的抗肿瘤效果。与医生选择的治疗相比，Adcetris在先前接受过治疗的皮肤T细胞淋巴瘤患者中显示出更高的缓解率，并且在替代了经典CHOP方案（环磷酰胺，多柔比星，长春花碱和强的松）中的长春花碱后，让外周T细胞淋巴瘤的患者获得了更长的生存期。目前有45项正在进行的临床研究使用了Adcetris，以探索在特定人群中（如HIV患者），使用各种ADC组合疗法或单药治疗的效果。最后，安全性是ADC治疗组合设计的关键问题，特别是对于体弱或有基础疾病的患者，需要对治疗相关毒性进行仔细追踪检测，并根据每个患者的状况进行方案调整。未来的研究将聚焦于确定哪些患者群体能从这些治疗组合中受益最多。并制定个体化治疗策略以改善结果。随着研究和技术的进步，ADC领域有望在不远的未来取得重大进展。根据clinicaltrials.gov网站的记录，当前已有1500多项ADC临床研究正在进行中，其中包含了140多种药物。随着越来越多的ADC疗法进入临床，获批上市的ADC将变得更加多样化，其适应症也将呈现多样化局面，为各类癌症患者提供更多治疗选择。ADC的预期发展方向可能包括开发新的靶点抗原、具有创新作用机制的药物载荷、能够提供更好治疗指数的新连接子技术，以及新的抗体和载体形式。首先，通过寻找新的癌症相关抗原或特异性标志物，研究人员可以扩大ADC在不同类型癌症中的应用潜力。这将有助于开发更具针对性和个体化的ADC治疗策略，以满足不同患者和癌症类型的需求。开发新型载体蛋白/载体形式将有望改善ADC的肿瘤内分布、靶向性或ADC的激活，未来的研究可能侧重于通过解决肿瘤内渗透性缺陷、耐药机制和脱靶毒性等来提高其疗效，同时最大限度地减少全身毒性。此外，研究人员还在不断探索具有创新作用机制的细胞毒性有效载荷，这可能涉及开发针对肿瘤细胞内特定生理途径的有效载荷，以提供诱导细胞毒性和克服耐药机制的新方法。最后，含ADC的联合疗法是近年来的一个热点研究领域。未来ADC的发展趋势可能涉及探索和优化ADC与其他治疗方式（如靶向疗法、免疫疗法或常规化疗）的组合，以增强疗效并克服耐药机制。总体而言，ADC的未来发展趋势是科学创新、技术进步和临床研究的结合。ADC通过精确向癌细胞输送细胞毒性药物彻底变革了癌症治疗。虽然ADC在临床试验中表现出广阔的前景，但它在治疗的有效性和安全性方面仍然存在一些局限性亟待解决。正在研发中的下一代ADC，以及与其他癌症疗法联合应用的潜力，为解决上述问题提供了有希望的途径。此外，个体化医学的发展和基于生物标志物的ADC发展可能进一步增强我们识别最有可能从特定治疗方案中受益的患者亚群的能力。总体来看，随着ADC领域的不断扩大和多元化，以及创新研发对患者预后的改善，ADC前景可期。
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