生物医药行业正在经历一场针对肿瘤和其他复杂疾病的疗法革命，这主要归功于创新药物模式的发展浪潮。这些新兴的治疗模式与传统药物有着显著区别。在科学研究领域，针对这些新兴疗法模式的研究进展一日千里。根据近期波士顿咨询公司（BCG）发布的新分子疗法领域行业分析报告，仅在2021年，就有约10万篇关于新分子疗法的研究文章发表。
值得注意的是，一些新的治疗模式已经实现了科学突破，并且已经接近临床应用的审批阶段，甚至已经获得上市许可。例如，目前已经有9款基因疗法（不包括经过基因工程改造的细胞疗法）获得了FDA的批准，这为许多遗传性疾病患者带来了希望。此外，针对膀胱癌的基因疗法也得到了FDA的批准，这大大拓宽了基因疗法的适用范围。随着行业对新分子疗法的不断关注，医药公司需全面理解这些创新治疗模式的特点及其所面临的挑战，以便做出明智的战略决策，确定应聚焦于哪些特定的治疗模式和疾病。在今天的文章里，我们将结合公开资料，与读者一同探讨新分子疗法领域的发展现状和未来挑战。
新分子疗法涵盖了一系列区别于传统小分子疗法和单克隆抗体药物的新型治疗方式，包括基因疗法、细胞疗法、核糖核酸药物以及复杂生物制品等，它们在过去20年间得到了快速发展。这些新颖的疗法模式为积极研究和开发这些新技术的生物医药公司提供了前所未有的机遇。在过去20年中，大约有1500家新公司专注于开发新治疗模式和技术，其中大约150家已成功上市。据BCG统计，这些专攻新分子疗法的公司吸引了2500亿美元的公共市场资本和1000亿美元的私人市场投资。据报道，目前约有4000项新分子疗法的临床试验正在进行中，其中92%处于早期阶段——表明这些新兴模式大多处于概念验证阶段，仍需后续的进一步技术发展，以充分释放其临床治疗潜力。▲常见新分子疗法近年（2019–2023年）获得FDA首次获批与扩展适应症批准的数量（药明康德内容团队制图，信息来源：药明康德内容部数据库）
根据发展的成熟度，当前疗法模式可分为三类。第一类是成熟模式，主要包括小分子药物、重组蛋白以及抗体类药物。这些疗法模式已经过临床验证，并广泛应用于临床。特别是小分子药物，目前已有近4万种产品上市。这些疗法的下一阶段发展将涉及扩展到其他疾病领域，纳入更复杂的作用机制，并通过新的给药技术提高便利性，例如减少给药频率或是让给药途径更加便捷。第二类是增长模式，包括RNAi疗法、抗体偶联药物、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法和基因疗法，它们在过去20到30年里出现。这些治疗模式已经通过了最初的概念验证，经过了后期临床试验阶段检验，并已获批问世。第三类是新兴模式，这一类疗法模式大多数仍处于概念验证阶段，如临床前或早期临床试验阶段，以证明其初始疗效和安全性，只有极少数已经完成了关键性临床研究或取得了监管批准。这一类治疗模式包括溶瘤病毒、基于mRNA的疗法和疫苗、干细胞疗法、体内基因编辑、微生物组治疗、蛋白降解疗法（如PROTAC）和其他几种治疗模式。这三类新药模式都具有自身的独特特征，也都面临着各自的挑战。成熟模式的疗法已经在临床上证明了其价值，并被广泛应用，但仍有着进一步成长和改进的潜力。增长模式的疗法虽已经通过了初步的概念验证，但仍需面对譬如临床试验失败以及后续监管审批、商业化等挑战。而处于早期发展阶段的新兴模式，虽然其未来还具有较大的不确定性，却同样蕴藏着巨大的发展潜力。因此，对于积极开拓新分子疗法模式的生物医药公司来说，这是前所未有的机会，同时也意味着它们需要做好准备面对挑战，并且凭借自身差异化的技术平台，在新分子疗法领域占据一席之地。生物医药公司若想在新分子疗法领域内取得成功，需要采取差异化战略。这意味着，公司需要对不同新药模式的成熟度有深入的理解，并在此基础上对特定的模式和疾病做出明智的战略决策。公司可以通过几种方式在新疗法模式领域中建立差异化优势，比如选定创新的治疗机制，或者寻找能与现有疗法互补的新模式，进一步优化治疗效果，并最终拓展新分子疗法的适应症范围。通过新的作用机制来治疗疾病是新分子疗法最为显著的优势和特征，对于一些以往“无药可医”的患者，这类创新治疗模式为他们带来了更多治疗选择。譬如，溶瘤病毒疗法利用天然或者经基因修饰的病毒来特异性地感染并裂解肿瘤细胞，这种治疗方法能选择性地杀死肿瘤细胞，同时促使肿瘤微环境炎症水平升高、提升免疫疗法的疗效。由于其独特的作用机制，溶瘤病毒疗法对健康细胞的杀伤力很小，故而治疗的耐受性良好。在临床试验中，溶瘤病毒与PD-L1抑制剂和化疗的组合疗法成功改善了“癌症之王”患者的临床结局——接受治疗后，晚期/转移性胰腺导管腺癌患者的客观缓解率（ORR）达70%，几乎为历史对照试验中平均ORR（25%）的三倍。在某些情况下，新疗法不会取代小分子和抗体等现有疗法，而是与其互为补充以显著提高治疗效果。譬如溶瘤病毒疗法和个体化mRNA癌症疫苗都通过激活免疫系统的力量来清除癌细胞，将它们与抗PD-1疗法相结合可以获得更好的治疗效果。这种协同作用为研究人员提供了一种利用新模式改善临床效果和患者治疗结果的机会。在2期临床试验中，Moderna与默沙东所开发的在研mRNA-4157癌症疫苗与抗PD-1疗法Keytruda组合，在经手术切除高风险黑色素瘤（III/IV期）患者中展示了卓越疗效——在总意向治疗（ITT）人群中，mRNA-4157与Keytruda联合的辅助治疗在无远处转移生存期上显示出统计学显著和临床有意义的改善，显著降低了肿瘤远处转移或死亡的风险。新分子疗法的关键优势在于，它们能为患者提供更为有效或者更便捷的治疗选择。譬如，基因疗法的出现为遗传疾病患者提供“一次治疗，永久治愈”的机会。以不久前获FDA批准的治疗严重血友病A的基因疗法Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）为例，以往血友病A的主要治疗手段是定期输注凝血因子VIII，但频繁的输注给患者的生活带来了极大不便。这款疗法使用AAV5病毒载体向肝脏细胞递送表达凝血因子VIII的转基因，它的优势在于患者可能只需要接受一次治疗，肝细胞就可以持续表达凝血因子VIII，从而不再需要长期接受预防性凝血因子注射。接受Roctavian治疗后，患者的自发性出血和关节出血发生率显著降低，这款疗法的面世无疑将改变许多血友病A患者的生活。新分子疗法也可以拓展到传统治疗手段无法触及的领域。据统计，当前正在进行中的大约600项抗体偶联药物试验包括大约75种作用机制，其中大约30种是针对目前尚无治疗方法的病症，这表明新分子疗法模式有望解决未竟的医疗需求，并给当前的护理标准带来革命性的变化。同时，能够开发这些治疗模式并将其推向市场的生物医药公司可以通过为患者提供更好的治疗选择而获得更大的竞争优势。最初，新疗法模式的概念验证主要集中在肿瘤和罕见遗传疾病上，但许多疗法研发方向已经突破这些范围，尝试利用相似的作用机制治疗更广泛的疾病。例如，从免疫肿瘤学扩展到免疫学疾病，或者从罕见的神经系统疾病扩展到更为常见的神经系统疾病（如帕金森病）。越来越多针对癌症和罕见疾病以外适应症的临床前和早期管线证明了这一点。将治疗领域从肿瘤学和罕见疾病扩展到更广范围，对生物医药公司来说有几方面的好处。首先，这可以通过开发针对新的适应症的药物来扩大市场覆盖面。其次，可以为医疗需求未得到满足的患者提供新的治疗选择。第三，这可以在竞争中凸显差异化布局优势。新药研发模式的成功除了依赖特定的研发领域知识，还需要对监管、生产制造、供应链管理以及商业化问题有深入的理解和丰富的经验，而这些经验的积累往往需要数年的时间。然而，一旦公司针对某一类疗法模式培养出这些能力，它便能把这些经验应用到其他相关的疗法模式上。这就是所谓的平台策略，这种策略能够帮助生物医药公司聚焦多种药物模式，并在各个模式之间创造协同效应。这种策略侧重于构建一套可广泛应用于多种药物模式的技术和知识，而不是针对每一种模式单独开发。这样不仅可以帮助公司降低研发成本和加速研发流程，同时也有助于提高研发效率。在生物医药领域，现阶段主要存在四种开发平台，每种平台都有其特定的要求。1.蛋白质/抗体平台：该平台专注于单克隆抗体、双特异性抗体、融合蛋白和其他复杂生物制品的开发，同时也支持溶瘤病毒和CAR-T细胞等其他新分子疗法的开发。该平台具备强大的抗体生成、筛选和工程能力。如果公司已经拥有成熟平台，就可以通过快速生成针对挑战性生物靶点的抗体，开发出专有疗法以产生更好的治疗效果、并且以更高的产量制造疗法，同时降低免疫原性来创造竞争优势。2.小分子、放射疗法和核糖核酸平台：小分子、放射疗法和RNA平台都需要高度的专业知识和技术。该平台专注于小分子、放射疗法和RNA疗法的开发。专注于这类平台的公司需要发展药物化学、药理学和毒理学方面的技术能力，此外还可能需要强大的下一代基因测序能力，以便开发个体化癌症疗法（如mRNA疫苗）。3.病毒和递送平台：这个平台的主要目标是支持基因疗法、溶瘤病毒疗法和细胞疗法的研发，因此需要对基因工程、生产制造以及免疫原性（用于体内疗法）有深入的理解。此外，为了在基因治疗、mRNA疗法以及基因编辑领域保持竞争力，专注于病毒和递送技术平台的公司还需要研发新型非病毒递送系统，例如脂质纳米颗粒和病毒样颗粒。4.细胞工程平台：该平台专注于研究并开发多种细胞类型的细胞培养和工程技术，包括对干细胞和终末分化细胞的处理。在此过程中，化学、制造和控制至关重要。新分子疗法领域经过数年的发展，已经呈现出活跃而富有活力的雏形。现阶段，我们已经见证了一系列创新治疗模式的诞生，包括RNA疗法、基因疗法、细胞疗法以及蛋白降解疗法等。随着基础研究的深入，我们可以期待更多超越想象的治疗方式正在逐步研发和完善之中。然而，尽管新分子疗法领域的发展势头强劲，由于其发展时间相对较短，各种治疗模式仍面临着一系列亟待解决的挑战。这些挑战包括但不限于疗法的递送、制造过程、免疫反应以及脱靶效应等相关问题，都是这个领域当前需要着力解决的重要问题。首先是递送问题，任何形式的治疗药物只有当它到达目标组织中时才能发挥作用。GenEdit的首席执行官Kunwoo Lee博士曾在药明康德内容部的访谈中分享了他对于该领域的洞见，他认为递送难题是制约体内基因疗法的关键挑战，新递送技术的主要要求是组织选择性、有效载荷灵活性、重新给药的能力和制造的便利性。将所有这些属性结合到一个平台中，将真正使基因药物能够发挥其全部潜力。递送方式同样也是困扰RNA疗法发展的问题，正如大睿生物（Rona Therapeutics）的创始人兼首席执行官史艺宾（Stella Shi）女士所言，如何超越肝脏递送仍然是RNA疗法领域一个挑战。除了递送方式，在细胞疗法领域，提升疗法生产效率的诉求比其他治疗模式更为紧迫。对此，Anocca的首席执行官Reagan Jarvis博士曾在访谈中指出，改进制造平台，无论是自体还是异体，都被认为是整个行业的关键挑战，其目标是降低成本，缩短生产周期，降低操作的复杂性，这对于TCR-T领域的未来至关重要。除此之外，整个行业所面临的一个挑战是如何针对“不可成药”靶点进行药物开发。靶向蛋白降解疗法作为一种具备高度差异化作用机制的治疗模式，有望解决“不可成药”靶点难题。但这种治疗方式也并非十全十美。Orum Therapeutics公司的总裁SJ Lee博士在谈到蛋白降解疗法的挑战时表示，由于蛋白降解剂无法区分健康和病变细胞中的靶点，这种疗法也存在着安全问题。如何提高小分子降解剂的选择性是该疗法模式的固有挑战。为了成功开发新分子疗法，生物医药公司通常需要采取几个步骤，每个步骤都伴随着一系列挑战。首先，公司需要了解新分子疗法开发的全部挑战。每种模式都有自己的技术难题，大多数新兴疗法模式仍处于概念验证阶段，这意味着研发风险要比传统疗法模式高得多。确立疗法模式后，公司可据此选择并构建合适的技术平台来开发新药模式。在选择疾病领域时，公司需要决定针对哪些疾病展开研究。对于病理过程理解深入、目标明确的疾病，可能是实现初步概念验证的良好选择。但与此同时，那些热点疾病，由于其靶标清晰且临床试验设计较为简洁，可能带来较低的风险，但这同样意味着竞争压力较大。反之，那些挑战性巨大的疾病，虽然竞争者相对较少，但由于其未知性和复杂性，风险亦会相应提高。此外，公司还需要为其治疗模式选择正确的靶标。有的新分子疗法可能完全颠覆现有疗法，而有的模式可能仅仅对现有疗法进行补充。有些模式则能与现有平台、疗法形成协同效应，这将可能创造出建立在其他靶标或联合疗法基础之上的新机遇。新分子疗法的成功开发需要来自多方面的经验积累，这不仅包括研发领域的技术深度，还包括监管、制造、供应链管理和商业化问题的处理能力。为了将新分子疗法模式成功带入临床，公司需要投入大量时间和资源去发展和增强这些能力。总的来说，新分子疗法为生物医药公司带来了无数机遇和挑战。这些创新疗法模式有潜力彻底改变疾病的治疗格局，然而，它们的开发和商业化过程需要专业知识和资源支持。公司在开拓新分子疗法领域时，需要仔细评估风险，同时选取适合的技术、适应症和靶标。此外，为了确保成功，公司还必须在研发之外的多个方面加强能力。通过应对这些挑战，生物医药公司才能成功地开发新分子疗法，并将其推入市场从而改善患者的生活质量，并为所有利益相关者创造价值。
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