今日，礼来（Eli Lilly and Company）公司公布其治疗阿尔茨海默病（AD）的抗体疗法donanemab在3期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2中的完整结果。分析显示，donanemab可显著减缓具有阿尔茨海默病早期症状患者的认知与功能下降、延缓疾病进展。亚群分析显示，处于疾病最早阶段的受试者获益更为显著，与安慰剂相比，其认知与功能下降减缓达60%。详细数据公布于2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）中，并同时发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上。礼来已在今年第二季度完成向美国FDA上市申请的递交，并预计在今年年底获得审评结果。

阿尔茨海默病是老年人中最常见的神经退行性疾病，而淀粉样蛋白沉积是患者大脑的标志性特征。靶向淀粉样蛋白是阿尔茨海默病新药开发的重要方向之一。

Donanemab与名为N3pG的淀粉样蛋白亚型特异性结合，通过靶向这一亚型，donanemab能够特异性地与大脑中的淀粉样斑块相结合，从而促进淀粉样斑块的清除。

这次所公布的TRAILBLAZER-ALZ 2试验结果支持donanemab用于治疗淀粉样蛋白阳性早期症状性AD患者（轻度认知障碍或轻度痴呆）的监管申请，无论患者的tau基线水平如何。TRAILBLAZER-ALZ 2试验包含具有广泛认知评分和淀粉样蛋白水平范围的患者。试验参与者按照其tau水平，分为低-中等tau组或高tau组（疾病进展的后期病理阶段）。然后，所有参与者都通过衡量认知和功能的量表进行18个月的评估，包括综合阿尔茨海默病评级量表（iADRS）和临床痴呆评级-框架总和（CDR-SB，评分越高意味着患者临床功能越低）。

▲TRAILBLAZER-ALZ 2试验设计与结果摘要（图片来源：参考资料[2]）

之前公布结果显示，低-中等tau组患者（n=1182），在接受donanemab治疗后，分别显著减缓其iADRS与CDR-SB指标下降达35%与36%。在所有淀粉样蛋白阳性的早期症状性AD患者中（n=1736），使用donanemab分别显著减缓其iADRS与CDR-SB下降达22%与29%。这次在AAIC上公布的额外数据进一步证实，无论患者的疾病基线临床或病理阶段如何，与安慰剂相比，使用donanemab可以带来认知和功能的益处：

• 对低-中等tau组患者所进行的预定亚群分析显示，那些处于疾病早期阶段的患者更能从donanemab中受益：

  
  

  在轻度认知障碍患者（n=214）中，donanemab治疗导致其在iADRS上减缓下降达60%，在CDR-SB上减缓下降达46%（对于因AD导致轻度痴呆的患者[n=534]，donanemab在iADRS上减缓下降达30%，在CDR-SB上则减缓下降达38%）。

  
  

  

  ▲试验患者自基线至76周的iADRS与CDR-SB变化（图片来源：参考资料[2]）

  
  

• 基于年龄，对低-中等tau组患者进行事后亚群分析显示，75岁以下的患者从donanemab中受益更大：

  
  

  在75岁以下的患者中（n=542），donanemab在iADRS上减缓下降达48%，在CDR-SB上此数值为45%。

  
  

  

  ▲试验患者脑淀粉样蛋白、血浆磷酸化tau（P-tau 217）和疾病进展风险结果（图片来源：参考资料[2]）

  
  

  在75岁或更年长的参与者中（n=551），donanemab在iADRS上减缓下降达25%，在CDR-SB上此数值为29%。

  
  

• 在其他患者亚群中观察到类似的分析结果，无论患者是否携带APOE4等位基因。

  
  

• Donanemab的总体治疗效果在整体试验中持续增长，与安慰剂相比，最大的差异出现在18个月时。

此外，无论患者基线的病理分期为何，donanemab治疗皆显著降低其淀粉样斑块水平。在18个月时，在所有受试者中，donanemab治疗使淀粉样斑块平均减少84%，而此数值在安慰剂组患者中仅为1%。当患者达到预定的淀粉样斑块清除标准，受试者能够停止服用donanemab。其中约一半的受试者在12个月时达到这一阈值，而约每10名受试者中有7名在18个月时可达到此阈值。

▲试验安全性结果摘要（图片来源：参考资料[1]）

安全性方面，这项3期临床试验中淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的发生率与此前的临床试验相似。ARIA是与淀粉样斑块清除抗体类疗法有关的不良反应，通常表现为大脑某个或多个区域的暂时性肿胀（ARIA-E）或微出血（ARIA-H），可以通过核磁共振成像（MRI）检测到。分析显示，在donanemab组与安慰剂组中，分别有205位（24.0%；52例有症状）与18位（2.1%；试验期间0例有症状）患者发生ARIA水肿或积液。此外，donanemab组与安慰剂组分别有3例与1例死亡被认为与治疗相关。