最近，神经退行性疾病领域药物获批的消息接连不断，自从去年九月Amylyx公司的Relyvrio获批治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）后，今年四月，反义寡核苷酸（ASO）疗法Qalsody亦获批成为首款基于生物标志物加速批准的ALS疗法。阿尔茨海默病（AD）领域也在今年五月迎来Rexulti的扩展适应症批准，成为首个治疗AD引起痴呆所导致激越症状的疗法。这个月Leqembi也成为20年来获得FDA完全批准的首款阿尔茨海默病新疗法。这一波波的好消息除了显示监管单位对替代终点的使用呈现逐渐开放、弹性的趋势外，也同时鼓励业界在神经退行性疾病领域的积极投入，以开发下一代疗法为具有大量未竟医疗需求的患者造福。那么该领域有哪些潜在疗法值得关注呢？今日药明康德内容团队结合公开资料与行业媒体BioSpace所公布的名单，向读者们介绍神经退行性疾病领域处于后期临床阶段的疗法。
Donanemab，礼来（Eli Lilly and Company）Donanemab是礼来所开发的一款能与N3pG的淀粉样蛋白亚型特异性结合的抗体疗法。通过靶向这一蛋白亚型，donanemab能够特异性地与大脑中的淀粉样斑块相结合，从而促进淀粉样斑块的清除。上周，礼来公布donanemab在3期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2中的完整结果。分析显示，处于疾病最早阶段的受试者在接受donanemab治疗后，与安慰剂相比，其认知与功能下降可减缓达60%。礼来已在今年第二季度完成向美国FDA上市申请的递交，并预计在今年年底获得审评结果。除了donanemab，礼来在今年初亦公布其另一款AD抗体疗法remternetug（LY3372993）的1期临床试验积极结果。中期分析显示remternetug可快速且稳定地减少AD受试者的淀粉样斑块，而安全性、耐受性和药代动力学/药效学数据亦支持正在进行的3期试验。AXS-05，Axsome Therapeutics去年11月，Axsome公司公布其在研疗法AXS-05（右美沙芬+安非他酮）在临床3期试验中达成主要与次要终点。该药物在统计上显著地延缓和避免AD患者激越症状的复发。激越是AD患者中常见的精神症状，包含出现情绪压力、攻击性行为、暴躁易怒等情形，出现在至多70%的AD患者当中，增加了患者的痛苦和医疗负担。AXS-05是一种新型口服在研N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，具有多种作用机制。该药物获得FDA突破性疗法认定，用于治疗重度抑郁症和阿尔兹海默病激越症状，并在去年8月获批治疗重度抑郁症。Anavex 2-73，Anavex Life SciencesAnavex在去年12月公布其在研口服sigma-1受体（SIGMAR1）小分子激活剂Anavex 2-73（blarcamesine）的2b/3期试验ANAVEX2-73-AD-004的积极结果。分析显示，该药物达成主要终点与关键次要终点，可在统计上显著改善早期AD患者的认知能力。基于这些数据，Anavex表示将与监管机构协商以将Anavex 2-73带给美国、欧洲、亚太国家和地区的患者。TRx-237-007，TauRx PharmaceuticalsTauRx在上周公布其关键性3期临床试验LUCIDITY的积极结果。分析显示，与对照组相比，接受其在研口服疗法TRx-237-007（HMTM，甲磺酸氢甲硫氨酸）12个月治疗的AD患者，其血液中生物标志物神经丝轻链（NfL）水平下降达93%，具统计学显著差异。血液中的NfL浓度与tau蛋白病理学、疾病严重程度相关，因此与AD患者的认知功能下降和脑萎缩有关。根据此积极结果，TauRx将向美国、英国以及其他国家与地区递交该药物的监管申请。今年2月，AB Science宣布其口服疗法马赛替尼（masitinib）治疗轻中度阿尔茨海默病患者的关键3期试验积极结果，发布于科学期刊Alzheimer's Research & Therapy当中。马赛替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制肥大细胞和小胶质细胞/巨噬细胞活性，可能重塑神经元微环境，将神经免疫系统从神经毒性状态转换为神经保护状态，在神经退行性疾病中表现出神经保护作用。该试验分析结果显示，与安慰剂相较，马赛替尼能够显著减缓患者的认知恶化情形。根据新闻稿，这篇论文提供首个临床证据，显示靶向先天免疫细胞是治疗可能由阿尔茨海默病引起的较晚期痴呆的有效治疗手段。NurOwn，BrainStorm Cell TherapeuticsNurOwn是一款来源于ALS患者自身骨髓间充质干细胞的细胞疗法，这些细胞在体外进行扩增和分化，并且通过该公司独有的技术刺激分泌高水平的多种神经营养因子。这些分化的细胞在输注回到患者体内后，可能激活神经保护和免疫调节信号通路，从而减轻ALS患者的症状。在该疗法的3期临床试验中，NurOwn未达到试验的主要终点，但在对次要终点的分析中，研究人员发现，在症状较轻的患者亚群中，NurOwn治疗导致评估ALS症状的ALSFRS-R评分的变化获得统计显著改善（p=0.050）。此外，研究发现患者的神经营养因子水平显著增加、神经退行性和神经炎症生物标志物减少。基于研究的整体结果，该公司向美国FDA递交生物制品许可申请（BLA）。FDA将在今年9月召开专家委员会会议，讨论这一BLA。SLS-005，Seelos TherapeuticsSeelos公司的在研产品SLS-005（trehalose，海藻糖）是一种低分子量二糖（~342 Da），可穿过血脑屏障，稳定蛋白质，并可通过激活转录因子EB激活自噬。SLS-005通过输注给药，该分子被认为可促进大脑自噬以清除ALS特征性的毒性蛋白聚集。今年2月，SLS-005的临床2/3期试验完成患者入组，该公司预计在年底前获得2/3期试验的顶线数据。艾伯维在去年5月向FDA递交其在研疗法ABBV-951（foslevodopa/foscarbidopa）的新药申请（NDA）。ABBV-951是左旋多巴和卡比多巴的前体药物，具有很高的水溶性，可以通过一个连接到皮下的泵持续皮下输注给药，从而稳定维持药物在体内的浓度。该申请主要基于随机双盲，含活性对照的3期临床试验M15-736的结果。试验结果显示，ABBV-951与口服立即释放的左旋多巴/卡比多巴相比，在控制晚期帕金森病患者运动症状波动方面具有更好的效力。虽然今年3月FDA在其信函中要求艾伯维提供关于器械（泵）的额外信息而拒绝该药物的NDA申请，但FDA并不要求艾伯维开展与该药物相关的额外疗效和安全性试验。艾伯维计划尽快重新向FDA再次递交NDA。ND0612，Mitsubishi Tanabe PharmaND0612是一种新型的皮下输注左旋多巴/卡比多巴（LD/CD）液体制剂，旨在减少晚期帕金森病患者的运动并发症。在今年1月所公布的3期试验结果显示，当该药物联合补充口服左旋多巴/卡比多巴时，比单独口服左旋多巴/卡比多巴在统计上显著改善帕金森症状控制。Mitsubishi Tanabe预计在今年向美国FDA递交上市申请。Buntanetap是Annovis开发的一款在研疗法，可通过减少多种神经毒性蛋白，从而改善突触递送和轴突运输以治疗帕金森病。在帕金森病2期试验中，buntanetap被证明可以作为每日一次的口服疗法改善身体和运动功能，且展现良好的耐受性。Annovis在今年6月完成该药物治疗早期帕金森病患者的3期试验病患入组，并在随后表示安全性监查委员会（DSMB）评估显示该药物无药物相关的严重不良事件，支持该试验按原计划进行。Annovis预计在今年底公布试验的顶线结果。Valbenazine，Neurocrine Biosciences
Valbenazine是一种选择性囊泡单胺转运体2（VMAT2）抑制剂，可通过减少大脑中控制运动和运动功能区域释放的多巴胺量，来调节迟发性运动障碍患者的神经信号。今年6月，《柳叶刀》子刊The Lancet Neurology公布valbenazine用以治疗亨廷顿病患者的3期试验结果。分析显示，该试验达成主要与次要终点，在125名亨廷顿病患者中，与安慰剂相比，valbenazine可改善患者的舞蹈病，并在给药第二周时便展现出效果。该药物亦显示具有良好的耐受性。美国FDA先前已接受Neurocrine所递交的补充新药申请，并将PDUFA日期设定为2023年8月20日。Valbenazine曾获FDA批准用于治疗成人迟发性运动障碍。Pridopidine，Prilenia TherapeuticsPridopidine是一种具有神经保护特性的口服Sigma-1受体靶向激动剂，它在2021年11月获得了FDA的快速通道资格，并在2期临床试验中展现出对患者功能性能力的维持作用，特别是在早期患者中效果尤为突出。虽然在近期公布该药物用于治疗亨廷顿病的3期试验结果显示，该药物并未达成试验临床终点，但数据分析显示其可改善患者的许多相关临床指标并具良好的耐受性。Prilenia公司表示将继续推动pridopidine用以治疗亨廷顿病与ALS的相关临床开发。
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