急性髓系白血病（AML）是成年人中最常见的白血病类型之一，通常影响60岁及以上的人群，但也可能影响年轻人和儿童。根据美国癌症协会的统计，仅在2023年美国就有超过2万例新发AML病例，约占所有新发白血病病例数的34%。AML病情发展迅速，如果不接受治疗，患者将在几周到几个月内发展为重症并死亡。
在正常情况下，骨髓会产生血液干细胞，随着时间的推移，这些细胞会变成成熟的血细胞。髓系干细胞可发育产生红细胞、粒细胞和血小板。在AML患者体内，髓系干细胞会转变为一种不成熟的白细胞（成髓细胞），无法执行健康白细胞的功能。此外，在AML中，过多的干细胞会变成异常的红细胞或血小板。这些异常的白细胞、红细胞或血小板会在骨髓和血液中积聚，使得健康的白细胞、红细胞和血小板的空间减少，导致患者发生感染、贫血或易出血。
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随着研究的深入，科学家们已经开始解析AML的分子机制，为我们开辟了治疗的新视角。除了传统的化/放疗手段之外，研究人员还开始尝试使用精准的靶向疗法来攻击白血病细胞。除此之外，他们还正在探索使用细胞疗法治疗AML的潜力。在今天的文章中，药明康德内容团队参考美国癌症协会的官方信息，整理了目前AML治疗的一部分常用靶向药，供读者参考。
近年来，针对癌细胞特定组分的靶向药物崛起。靶向药物的作用机制与标准化疗药物不同，副作用也往往不同。有时，即使化疗无效，靶向药物也能发挥作用，或者与化疗一起使用，帮助化疗更好地发挥作用。其中一些靶向药物可用于治疗某些AML患者。在一些AML患者中，白血病细胞的FLT3基因发生了突变。这种基因能帮助细胞制造一种有助于细胞生长的蛋白质。针对FLT3蛋白的药物可以帮助治疗一些白血病患者。在AML的临床治疗中，针对FLT3基因突变的靶向药主要包括midostaurin（商品名：Rydapt）、quizartinib（商品名：Vanflyta）以及吉瑞替尼（商品名：适加坦）。Midostaurin和quizartinib可与某些化疗药物一起用于治疗携带FLT3基因突变的新发白血病成人患者。吉瑞替尼可用于治疗携带FLT3基因突变、且在之前的治疗中没有好转或复发的AML成人患者。Midostaurin在2017年获得美国FDA的批准，结合标准阿糖胞苷、柔红霉素诱导和阿糖胞苷巩固化疗，以治疗FLT3突变阳性的AML成人患者。FDA在2018年批准吉瑞替尼用于治疗FLT3基因突变的复发/难治性AML。不久前，FDA也批准了quizartinib的上市申请，联合标准化疗以及作为巩固化疗后的维持性单药疗法，用于治疗FLT3-ITD突变阳性的新发AML成人患者。目前，除了吉瑞替尼获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准之外，其他两种药物在中国的上市申请仍在审批中。FLT3抑制剂的常见副作用包括发热、白细胞水平低（感染风险增加）、恶心、呕吐、腹泻、口腔发红或溃疡、肌肉或骨骼疼痛、头痛、肝脏检查异常和呼吸道感染。其他副作用也可能发生，具体取决于所用药物。在一些AML患者中，白血病细胞的IDH1或IDH2基因发生了突变从而导致功能异常，上述两种基因中任意一个基因的突变可以阻止血细胞正常成熟。IDH抑制剂可以阻断这些由突变IDH基因产生的异常IDH蛋白。这些药物的潜在机理是通过帮助白血病细胞成熟（分化）成更正常的细胞而起作用，因此它们有时也被称为分化剂。IDH抑制剂可以用来治疗IDH1或IDH2突变的AML，在接受治疗前，医生会先检测患者的血液或骨髓细胞，看是否携带上述基因突变。临床上常用的IDH抑制剂主要包括艾伏尼布（商品名：拓舒沃）、olutasidenib（商品名：Rezlidhia）、enasidenib（商品名：Idhifa）。艾伏尼布是一种IDH1抑制剂，可用于治疗IDH1突变的AML。它既可以作为老年AML患者或健康状况不足以耐受高强度化疗患者的一线疗法，也可以用于治疗复发或对其他治疗不再有反应的AML患者。艾伏尼布最初在2018年被FDA批准治疗IDH1突变的复发/难治性AML，并在2019年再次获批扩大其适应症，用于一线治疗IDH1突变的AML老年患者（≥75岁）或由于其他合并症无法接受高强度化疗的AML患者。2022年，FDA批准艾伏尼布与阿扎胞苷联合用药或作为单药治疗新发AML老年患者（≥75岁），或由于合并症无法接受强力诱导化疗的患者。Olutasidenib适用于治疗IDH1突变的AML患者，这些患者在治疗后复发或对其他治疗不再有反应。Olutasidenib在2022年获得FDA批准治疗携带敏感IDH1突变的复发或难治性AML成人患者。Enasidenib可用于治疗IDH2突变的AML。既可作为老年AML患者或健康状况不足以耐受强化疗的患者的一线疗法，也可用于治疗复发或对其他治疗不再有反应的AML患者。FDA在2017年批准其用于治疗IDH2突变的复发或难治性AML。上述3种IDH抑制剂中，目前只有艾伏尼布在中国上市，其余两种药物的上市申请目前正在审批中。IDH抑制剂治疗常见的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、疲劳、关节疼痛、呼吸急促、胆红素水平升高和食欲不振。这类药物的一个潜在副作用是分化综合征，当白血病细胞向血液中释放某些化学物质时，可能会引发这种情况。分化综合征通常发生在开始治疗后不久，但有时也会发生在治疗几个月后。症状可能包括发烧、咳嗽或呼吸问题（由于肺部和心脏周围的液体堆积）、眩晕或头晕（由于低血压）、小便次数减少（由于肾脏损伤）以及身体其他部位的严重液体堆积。这种副作用通常可以通过停药一段时间并给予其他药物（如地塞米松或羟基脲）来治疗。除了IDH蛋白，CD33也是白血病治疗中的一种常用靶点。CD33在大多数AML细胞中都存在，AML治疗中用到的CD33靶向药是抗体偶联药物gemtuzumab ozogamicin（商品名：Mylotarg），它由一种与化疗药物相连的单克隆抗体组成。一旦进入体内，抗体就会附着在CD33蛋白上，将化疗药物带到白血病细胞，并在它们试图分裂成新细胞时杀死它们。Mylotarg可以与化疗一起使用，作为CD33阳性的AML患者初始治疗的一部分。它也可以单独使用，既可以作为一线疗法（尤其是对那些健康状况无法承受强烈化疗的患者），也可以在其他治疗不再有效的情况下使用。美国FDA在2017年批准Mylotarg用于治疗新确诊的CD33阳性AML成人患者，以及复发/难治性CD33阳性AML儿童（2岁及以上）和成人患者。Mylotarg在中国的上市申请目前仍在审批中。Mylotarg治疗最常见的副作用是发烧、恶心和呕吐、血细胞水平低（感染、出血和疲劳的风险增加）、口腔肿胀和溃疡、便秘、皮疹和头痛。此外，其他不太常见但更严重的副作用还包括严重肝损伤（包括静脉闭塞性病）、输注过程中的不良反应、严重或危及生命的感染（特别是已经接受过干细胞移植的患者），以及心脏节律的变化。BCL-2是癌细胞中的一种蛋白质，可以帮助癌细胞活得更长。针对BCL-2的靶向药也可用于治疗AML，比如维奈克拉（商品名：唯可来）。维奈克拉可以和化疗一起用于治疗75岁或以上AML患者，或者健康状况不足以耐受高强度化疗的患者。维奈克拉在2018年获得FDA的批准，与阿扎胞苷/地西他滨、或低剂量阿糖胞苷联用，一线治疗老年（≥75岁）或者由于其他合并症不能接受高强度化疗的AML患者。中国NMPA已经批准了维奈克拉的上市申请，用于治疗AML。维奈克拉的副作用可能包括某些白细胞水平降低（嗜中性白血球减少症）、红细胞计数低（贫血）、腹泻、恶心、出血、血小板计数低（血小板减少症）和疲劳感。其他不太常见但更为严重的副作用可能包括肺炎和严重感染。此外，瘤溶解综合征（TLS）是这种药物的另一个潜在副作用。当治疗开始时，TLS在体内含有大量白血病细胞的患者中更常见。当白血病细胞被杀死时，它们会裂开并将其内容物释放到血液中。这会使肾脏不堪重负，从而导致血液中过多矿物质的积累，甚至肾衰竭。过量的矿物质也会导致心脏和神经系统的问题。为了防止这种情况发生，治疗一般从非常低的剂量开始，然后随着时间的推移慢慢增加。有时，在开始使用这种药物之前，可能会先使用其他药物来帮助将白细胞计数降低到一定水平以下。Hedgehog信号通路对胚胎和胎儿的发育至关重要，在一些成年细胞中也很重要，这一通路在白血病细胞中可能处于过度活跃状态。Glasdegib（商品名：Daurismo）是一种靶向Hedgehog通路蛋白的药物。它可以与化疗一起用于75岁或以上新发AML患者，或者健康程度不足以耐受高强度化疗的患者。在这个群体中，glasdegib治疗已经被证明可以延长患者的生存期。Glasdegib在2018年获得了FDA批准，联合低剂量阿糖胞苷治疗老年（≥75岁）或因其他合并症而不适合接受强化诱导化疗的新发AML成人患者。Glasdegib在中国的上市申请目前正在审批中。Glasdegib的副作用可能包括肌肉和骨骼疼痛、疲劳、白细胞计数低（嗜中性白血球减少症）、红细胞计数低（贫血）、出血、恶心、血小板计数低（血小板减少症）以及口腔发红或溃疡。当前，Glasdegib因为Hedgehog信号通路会影响胎儿发育，怀孕或准备怀孕的妇女不应服用这类药物。总之，近年来随着靶向疗法、免疫疗法等创新治疗模式的发展，AML的治疗取得了长足的进步。这些新的疗法为AML的个体化和精准医疗带来了新的希望，尽管在遗传学和生物学研究领域仍有许多挑战待克服。然而，通过持续的研究探索、跨学科的合作、并积极将科学研究成果应用于临床实践，我们有望将AML从一种致命性疾病转变为可控制、甚至可治愈的疾病。AML治疗的未来充满了希望，科学家们将继续推动该领域的进步，以便为患者带来更好的治疗结果。
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