研发成功率从4%变为19%！阿斯利康的成功之道

当阿斯利康（AstraZeneca）全球执行副总裁兼生物医药研发部负责人Mene Pangalos博士在2010年最初加入公司时，面对的是紧缩的销售、疲软的管线以及潜在被收购的可能……

当时，这家公司的研发成功率只有4%，甚至低于当时业界平均值6%。而根据Pangalos博士所提出的“5R”原则，阿斯利康研发部门在他的带领下，于2012至2016期间，研发成功率提升了将近5倍，达到19%之高。而这位缔造业界传奇的领袖，也即将在明年3月退休。行业媒体Endpoints在今天发表了一篇与Pangalos博士的访谈，畅谈其对生物医药产业界包含在减重、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）与慢性阻塞性肺病（COPD）等各领域现况的看法，并揭露阿斯利康的相关布局。药明康德内容团队将摘取这篇访谈中的部分内容，带领读者一窥这位优秀领导者对产业发展的洞见。

Endpoints：有几个疾病领域和技术我很想听听您的看法，但首先是否可以告诉我们您的近况？

Pangalos博士：公司刚刚宣布Sharon Barr博士将接替我成为阿斯利康生物医药研发的负责人。到我明年3月离开时，我将在阿斯利康服务达14年，这是一段很长的时间。

我目前没有任何计划，这一点让我很兴奋。我的女儿们还很年轻。她们分别是13岁和15岁，我还有几年可以在家里和她们在一起。我妻子很少见到我，所以我期待着更多地见到她，尽管我不确定她是否像我一样期待。而我在希腊的妈妈年纪也越来越大了。

Endpoints：阿斯利康的首席执行官Pascal Soriot先生在上次的财报电话会议中提到，在您的任期内，公司的研发生产力增长了五倍。是什么驱动了这一增长？

Pangalos博士：我想你知道我2010年首次加入阿斯利康时关于“五R”原则的工作，这项理论发表于Nature Reviews Drug Discovery当中。回顾2005年到2010年我们公司的状况，其实与其他公司相比并无太大差异，我们当时所着重的是管线项目的数量。

我们通过查看2005年到2010年之间进行的约250个项目。尝试寻找一些，若我们做得好，就会提高我们成功概率的因素。这也是“五R”原则的基础：正确的靶点、正确的组织、正确的患者、正确的安全性、正确的商业化。

多年来，我们在决策中很好地贯彻了这5个R。这导致在经过多年后公司文化的转变。

我们发表的第二篇论文中指出，我们项目从临床前毒理学到上市的成功率上有了很大的提高，超过20%。我们不再因为大量的项目而失败。我们失败是因为我们的科学假设是错误的，这是一个好的原因，因为你在学习关于某种疾病的机制。

然而我们失败的时间仍超过70%，所以依旧有很大的提高空间。

Endpoints：作为一重大疾病，COPD领域的发展令人感到兴奋。如今年初Dupixent的数据所显示的，该疾病可能由于生物制品疗法的开发达到转折点。

Pangalos博士：这么说还为时过早。他们所得到积极的临床数据是非常鼓舞人心的，因为我们在COPD方面有很多失败，包括我们自己和其他的公司。从中我们也学到了很多，现在我们在进行带有高水平嗜酸性粒细胞COPD患者的3期临床试验。COPD是全世界主要死亡原因之一，而此亚群仍只是COPD的一个相对较小的病患群体。

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生物制品的确在COPD治疗上扮演一定的角色。但我认为我们在COPD方面还有很大的改进空间。

Endpoints：您认为未来我们会再进一步细分此疾病，产生更多的患者亚群吗？

Pangalos博士：我在我们正在研究的所有疾病中都看到了这一点。五个R原则中的一个是“正确的患者”，这实际上是试图找到在你的患者群中最有可能对那个特定机制产生应答的患者，无论你是在看NASH中的PNPLA3，还是在COPD中的高嗜酸性粒细胞患者，或是慢性肾脏疾病中的APOL1。

我们必须不断地尝试找到那些疾病的遗传驱动因子或那些最终会提高你成功可能性的途径，并在同时也显示出更多优势和更好的价值。肿瘤学领域已带动这一趋势。Lynparza和Tagrisso就是很好的例子。我们需要在所有的疾病领域都这么做。

Endpoints：谈到NASH—我们现在应该称它为NASH还是MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）？

Pangalos博士：我们仍然称之为NASH。这是一个巨大的领域，具有非常高未满足的医疗需求。这不是肥胖。我相信GLP-1在NASH中有一定的作用。但我们采取的方法是试图靶向肝脏的脂肪变性、纤维化、炎症，而不仅仅是体重和葡萄糖。

这是一个困难的领域，因为你必须进行活检配对并测量纤维化以获得批准。但我希望随着治疗方法与生物标志物的出现，未来的研究将可比今天更快地进行。

我们有几个项目正要进入临床阶段。其中一个是我们的一种每周一次的GLP-1/胰高血糖素药物。而我们进展最多的项目是与Ionis合作的PNPLA3项目，这是一个靶向最为知名的NASH遗传风险因子的反义寡核苷酸疗法。

Endpoints：对于GLP-1项目，您如何看待在NASH之外的肥胖症和减重问题？

Pangalos博士：显然，肥胖症已经成为一个非常热门的领域，而GLP-1表现得相当出色。我们对开发减重疗法的考量是，我们在哪里具备竞争性，以及我们能否能提出具差异化的机制或分子？

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对此我们提出像这样的问题：当你减轻体重时，你是在减少肌肉和脂肪还是只减少脂肪？我们能否更具针对性地减轻体重？减重可持续多久？你是否需要持续接受治疗，或者你可以停药并保持体重减轻？耐受性也是一个问题。

我们认为我们的长效amylin项目将能够与GLP-1结合。我们正在以相当具选择性的方式在这个领域工作，我们大部分的工作都还处于初期阶段。

Endpoints：细胞和基因疗法、寡核苷酸——这些新的治疗方式如何改变您的研发方式？这是否扩大疗法可能性的范围？

Pangalos博士：我们更加关注遗传驱动的途径和目标，我们认为在遗传学或多组学（-omics）生物学方面的验证是很有力的。

我们希望尽可能地在全基因组范围内成药。过去七八年我们一直在尝试这样做。这意味着你必须通过超越小分子和传统抗体的方式。

这就是为什么我们在可供科学家使用的平台方面看到了这种爆炸式的增长。所以当他们提出一个没有已知功能、没有相关论文发表的XYZ基因，但该基因在我们的体外试验和基因组学研究中看起来是疾病的驱动因素时，我们可以用最佳的方法去检视它。

我们不仅仅拥有小分子和抗体。我们拥有mRNA、siRNA、反义寡核苷酸、基因编辑、细胞疗法。我们的科学家可以追求使他们感到兴奋的靶点，而不仅是他们可以做的靶标。这是一个很大的转变。

Endpoints：关于基因编辑，我记得去年与阿斯利康高级副总裁Steve Rees先生谈论过2024年可能开始在临床上进行体内靶向肝脏的项目。现在的时间表是怎样的，您如何看待阿斯利康在基因编辑工作的差异性？

Pangalos博士：大约在Jennifer Doudna博士论文发布时，我们开始建立一个团队，最初是由于通过此技术可以进行功能性基因组验证，并帮助我们在研究实验室中进行更强大的目标验证。

但在我们的脑海中是设想此技术可能成为我们所开发的疗法，尽管其更可能被应用于超罕见疾病领域，那在当时并非我们的研发重点。然而在我们的管线中，一直有一些基因编辑项目。

随着对Alexion的收购，一切都加速进展。现在我们有了应用方式，因为Alexion是一家超罕见疾病公司，知道如何将这些项目商业化。随着Alexion推动基因编辑和治愈性疗法，这使我们在研发中推动该技术的进展具备更多的信心。

我们研发管线中有三四个项目正在推进中，并且现在有一些相当不错的体内数据。我们有一个Cas9，我们认为它的脱靶编辑活性非常低，且具高效率与特异性。

递送仍然是其中的一个挑战。我们最近与辉瑞（Pfizer）达成交易的原因之一是因为这将增强我们针对特定组织的递送和我们编辑平台的能力。

我们现在与Alexion合作的目标是创建具有关键质量的能力，使我们能够针对正确的组织，将构建体送到正确的位置，并具有正确的编辑效率。我对我们的前景感到非常兴奋，但我仍然认为我们还需要相当长的时间才能在临床上看到数据。

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在2022药明康德健康产业论坛上，Pangalos博士也提出生物医药产业发展的相关看法，以期为全球病患带来福祉。首先，他认为产业应当将疾病进行进一步的细分。如果能找到预防或是导致疾病的罕见突变，无疑将对疾病背后的通路产生更多洞见，也可能带来更广泛的疗法。其次，生物医药产业应开发更多的平台技术。因为这样做，就能用更为无偏倚的方法来理解疾病的复杂性，而不会受限于目前所拥有的技术。另外便是通过使用人工智能以及其强大的计算力，来帮助科学家做出更好、更高效率的决定。

展望未来，我们需要对疾病机制有更多的了解，并开发新兴治疗模式与技术，以在正确病患群体中以合适的疗法模式进行更具专一性的治疗，从而达到高效研发的目的。